Izvorni kôd stranice GULOP

{{infokutija gen
| Ime = L-gulonolakton-oksidaza
| EC_number = 1.1.3.8
| CAS_number = 9028-78-8 
| IUBMB_EC_number = 1/1/3/8
| GO_code = 0050105
| image = 
| width = 
| caption = 
}}
'''<small>L</small>-gulonolakton-[[oksidaza]]''' ([[EC broj enzima|EC]]<ref>[http://enzyme.expasy.org/EC/1.1.3.8 1.1.3.8]</ref>) je [[enzim]] koji proizvodi [[vitamin C]], ali je nefunkcionalan kod  [[uskonosni majmuni|uskonosnih majmuna]] ([[Haplorrhini]]) (uključujući ljude), neke [[šišmiš]]e i [[zamorac|zamorce]]. To je [[katalizator]] [[hemijska reakcija|reakcije]] <small>L</small>-gulono-1,4-laktona s [[kisik]]om do <small>L</small>-ksilo-heks-3-gulonolaktona i [[vodik-peroksid]]a. Koristi [[Flavin adenin dinukleotid|FAD]] kao [[kofaktor (biohemija)|kofaktor]].<small>L</small>-ksilo-heks-3-gulonolakton (2-keto-gulono-gama-lakton) može se spontano, bez [[enzim]]skog djelovanja, pretvoriti u heksuronsku kiselinu ([[askorbinska kiselina]]).

== Nedostatak gulonolakton-oksidaze ==
Nefunkcionalni [[pseudogen]] gulonolakton-oksidaze (GULOP) mapiran je u ljudski [[hromosom 8|hromosomu 8, sekvenca 8p21]], koji odgovara evolucijski konzerviranom segmentu na svinjskom hromosomu 4 (SSC4) ili 14 (SSC14) .<ref>[http://www.ihop-net.org/UniPub/iHOP/gismo/88910.html GULOP] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20070927093425/http://www.ihop-net.org/UniPub/iHOP/gismo/88910.html |date=27. 9. 2007 }} – iHOP</ref><ref name="pmid3214183">{{cite journal | vauthors = Nishikimi M, Koshizaka T, Ozawa T, Yagi K | title = Occurrence in humans and guinea pigs of the gene related to their missing enzyme L-gulono-gamma-lactone oxidase | journal = Archives of Biochemistry and Biophysics | volume = 267 | issue = 2 | pages = 842–6 | date = decembar 1988 | pmid = 3214183 | doi = 10.1016/0003-9861(88)90093-8 }}</ref><ref name="pmid8175804">{{cite journal | vauthors = Nishikimi M, Fukuyama R, Minoshima S, Shimizu N, Yagi K | title = Cloning and chromosomal mapping of the human nonfunctional gene for L-gulono-gamma-lactone oxidase, the enzyme for L-ascorbic acid biosynthesis missing in man | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 269 | issue = 18 | pages = 13685–8 | date = maj 1994 | doi = 10.1016/S0021-9258(17)36884-9 | pmid = 8175804 | doi-access = free }}</ref> GULO proizvodi prekursora [[askorbinska kiselina|askorbinske kiseline]], koja se spontano pretvara u [[vitamin]] ("[[vitamin C]]").

Gubitak aktivnosti gena za L-gulonolakton oksidazu (GULO) dogodio se odvojeno u historiji nekoliko vrsta. GULO aktivnost je izgubljena kod nekih vrsta [[šišmiš]]a, ali druge ga zadržavaju.<ref name="pmid21037206">{{cite journal | vauthors = Cui J, Pan YH, Zhang Y, Jones G, Zhang S | title = Progressive pseudogenization: vitamin C synthesis and its loss in bats | journal = Molecular Biology and Evolution | volume = 28 | issue = 2 | pages = 1025–31 | date = februar 2011 | pmid = 21037206 | doi = 10.1093/molbev/msq286 | doi-access = free }}</ref> Gubitak ove [[enzim]]ske aktivnosti odgovoran je za nemogućnost [[zamorčić]]a da enzimski sintetiziraju [[vitamin C]]. Oba ova događaja desila su se neovisno o gubitku u podredu [[primat]]a [[Haplorrhini]], uključujući ljude.

Ostatak ovog nefunkcionalnog gena s mnogo [[mutacija]] ipak je prisutan u [[genom]]ima zamoraca i [[ljudi]].<ref name="pmid1400507">{{cite journal | vauthors = Nishikimi M, Kawai T, Yagi K | title = Guinea pigs possess a highly mutated gene for L-gulono-gamma-lactone oxidase, the key enzyme for L-ascorbic acid biosynthesis missing in this species | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 267 | issue = 30 | pages = 21967–72 | date = oktobar 1992 | doi = 10.1016/S0021-9258(19)36707-9 | pmid = 1400507 | doi-access = free }}</ref> Nije poznato postoje li ostaci gena kod [[šišmiš]]a, kojima nedostaje aktivnost GULO. Čini se da je funkcija GULO-a izgubljena nekoliko puta, a možda i ponovno stečena, u nekoliko redova [[vrabac|vrapčarskih]] ptica ''[[Passerine]]'', gdje sposobnost stvaranja vitamina C varira od vrste do vrste.<ref>{{cite journal | vauthors = Martinez del Rio C | year = 1997 | title = Can Passerines Synthesize Vitamin C? | journal = The Auk | volume= 114 | issue = 3 | pages = 513–516 | url=http://sora.unm.edu/sites/default/files/journals/auk/v114n03/p0513-p0516.pdf | doi = 10.2307/4089257| jstor = 4089257 }}</ref>

Gubitak GULO aktivnosti u redu [[Primates]] dogodio se prije otprilike 63 miliona godina, otprilike u vrijeme kada se podijelio na podredove [[Haplorhini]] (koji je izgubio aktivnost enzima) i [[Strepsirrhini]] (koji ga je zadržao) ). Haplorhini ("jednostavnonosi") [[primati]], koji ne mogu enzimski proizvesti [[vitamin C]], uključuju [[tarzijus]]e, majmune i ljude. [[Strepsirrhini]] (savijeni ili mokronosi) [[primati]], koji i dalje mogu enzimski stvarati vitamin C, uključuju [[lori]]je, [[galago]]e, [[poto]]e i, u određenoj mjeri, [[lemur]]e.<ref name="pmid3113259">{{cite journal | vauthors = Pollock JI, Mullin RJ | title = Vitamin C biosynthesis in prosimians: evidence for the anthropoid affinity of Tarsius | journal = American Journal of Physical Anthropology | volume = 73 | issue = 1 | pages = 65–70 | date = maj 1987 | pmid = 3113259 | doi = 10.1002/ajpa.1330730106 }}</ref>

Nedostatak L-gulonolakton oksidaze naziva se "[[hipoaskorbemija]]" <ref>[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=240400&rn=1 HYPOASCORBEMIA] – NCBI</ref> and is described by OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man)<ref>[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=OMIM OMIM – Online Mendelian Inheritance in Man] – NCBI</ref> kao tzv. ''javna'' urođena greška [[metabolizam|metabolizma]], jer pogađa sve ljude. Postoji velika razlika između količina askorbinske kiseline koju drugi primati konzumiraju i onoga što se preporučuje kao "referentni unos" za ljude.<ref name="Milton">{{cite journal | vauthors = Milton K | title = Micronutrient intakes of wild primates: are humans different? | journal = Comparative Biochemistry and Physiology. Part A, Molecular & Integrative Physiology | volume = 136 | issue = 1 | pages = 47–59 | date = septembar 2003 | pmid = 14527629 | doi = 10.1016/S1095-6433(03)00084-9 | url = http://nature.berkeley.edu/miltonlab/pdfs/kmilton_micronutrient.pdf }}</ref> U svom očigledno patološkom obliku, učinci nedostatka askorbata se očituju kao [[skorbut]].

== Posljedice gubitka ==
Vjerovatno je došlo do nekog nivoa [[adaptacija]], nakon gubitka GULO gena kod primata. [[Eritrocit]]ni [[Glut1]] i povezani unos [[dehidroaskorbinska kiselina|dehidroaskorbinske kiseline]] moduliran [[somastatin]]skim  prekidačem jedinstvene su [[osobine]] [[ljudi]] i nekoliko drugih [[sisar]]a, koji su izgubili sposobnost sinteze [[askorbinska kiselina|askorbinske kiseline]] iz [[glukoza|glukoze]].<ref name="pmid18358815">{{cite journal | vauthors = Montel-Hagen A, Kinet S, Manel N, Mongellaz C, Prohaska R, Battini JL, Delaunay J, Sitbon M, Taylor N | title = Erythrocyte Glut1 triggers dehydroascorbic acid uptake in mammals unable to synthesize vitamin C | journal = Cell | volume = 132 | issue = 6 | pages = 1039–48 | date = mart 2008 | pmid = 18358815 | doi = 10.1016/j.cell.2008.01.042 | doi-access = free }}</ref> Budući da su GLUT-transporteri i stomatin sveprisutno raspoređeni u različitim tipovima i tkivima ljudskih ćelija, može se pretpostaviti da se slične interakcije događaju u ljudskim ćelijama osim u [[eritrocit]]ima.<ref name="pmid19508394">{{cite journal | vauthors = Mandl J, Szarka A, Bánhegyi G | title = Vitamin C: update on physiology and pharmacology | journal = British Journal of Pharmacology | volume = 157 | issue = 7 | pages = 1097–110 | date = august 2009 | pmid = 19508394 | pmc = 2743829 | doi = 10.1111/j.1476-5381.2009.00282.x }}</ref>

[[Linus Pauling|Pauling]] primijetio je da su nakon gubitka endogene proizvodnje askorbata, [[Apolipoprotein|apo (a)]] i [[Lipoprotein (a)|Lp (a)]] bili u velikoj mjeri evolucijski favorizirani, djelujući kao surogat [[askorbat]]a, s obzirom da je velika učestalost pojavljivanja povišenih nivoa Lp (a) u plazmi [[vrsta]] koje su izgubile sposobnost sinteze askorbata.<ref>{{cite journal| author = Pauling L, Rath | title = A Unified Theory of Human Cardiovascular Disease | journal = Journal of Orthomolecular Medicine | year = 1992 | volume = 7 | issue = 1 | url = http://orthomolecular.org/library/jom/1992/pdf/1992-v07n01-p005.pdf}}</ref> Također, samo red [[Primates]] dijeli regulaciju ekspresije [[CAMP]]-gena [[vitamin D|vitamina D]], što se javlja nakon gubitka gena GULO.<ref name="pmid19895218">{{cite journal | vauthors = Gombart AF | title = The vitamin D-antimicrobial peptide pathway and its role in protection against infection | journal = Future Microbiology | volume = 4 | issue = 9 | pages = 1151–65 | date = novembar 2009 | pmid = 19895218 | pmc = 2821804 | doi = 10.2217/fmb.09.87 }}</ref>

Johnson et al. pretpostavili su da je mutacija GULOP-a ([[pseudogen]]a koji proizvodi L-gulonolakton oksidazu), tako da je prestao proizvoditi GULO, mogla biti od koristi ranim [[primati]]ma, povećanjem nivoa [[mokraćna kiselina|mokraćne kiseline]] i povećanjem efekata [[fruktoza|fruktoze]]  na težinu dobitka i nakupljanja [[masti]]. Zbog nedostatka zaliha hrane, to je mutantima dalo prednost preživljavanja.<ref name="pmid20697570">{{cite journal | vauthors = Johnson RJ, Andrews P, Benner SA, Oliver W | title = Theodore E. Woodward award. The evolution of obesity: insights from the mid-Miocene | journal = Transactions of the American Clinical and Climatological Association | volume = 121 | pages = 295–305; discussion 305–8 | year = 2010 | pmid = 20697570 | pmc = 2917125 }}</ref>

== Životinjski modeli ==
Studije ljudskih bolesti imale su koristi od dostupnosti malih laboratorijskih životinjskih modela. Međutim, tkiva životinjskih modela s GULO genom općenito imaju visoku razinu askorbinske kiseline, pa su često na njih samo mali uticaji egzogenog vitamina C. Ovo je veliki nedostatak za studije koje uključuju endogene [[redoks]] sisteme primata i drugih životinja kojima nedostaje taj gen.

Zamorci su popularan ljudski model. Izgubili su sposobnost sinteze L-gulono-gama-laktonske oksidaze, prije 20 miliona godina.<ref name="pmid1400507"/>

U 1999, Maeda et al. [[GMO|genetički su modificirali]] [[miš]]eve s inaktiviranim GULO genom. Mutirani miševi, poput ljudi, u potpunosti ovise o vitaminu C u prehrani i pokazuju promjene koje ukazuju da je integritet njihove vaskulature ugrožen.<ref name="pmid10639167">{{cite journal | vauthors = Maeda N, Hagihara H, Nakata Y, Hiller S, Wilder J, Reddick R | title = Aortic wall damage in mice unable to synthesize ascorbic acid | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 97 | issue = 2 | pages = 841–6 | date = januar 2000 | pmid = 10639167 | pmc = 15418 | doi = 10.1073/pnas.97.2.841 | doi-access = free }}</ref> GULO-/- mice were used as a human model in multiple subsequent studies.<ref name="pmid17884994">{{cite journal | vauthors = Li Y, Schellhorn HE | title = New developments and novel therapeutic perspectives for vitamin C | journal = The Journal of Nutrition | volume = 137 | issue = 10 | pages = 2171–84 | date = oktobar 2007 | pmid = 17884994 | doi = 10.1093/jn/137.10.2171 | doi-access = free }}</ref>

Bilo je uspješnih pokušaja aktiviranja izgubljene [[enzim]]ske funkcije kod različitih životinjskih vrsta.<ref name="pmid8687450">{{cite journal | vauthors = Toyohara H, Nakata T, Touhata K, Hashimoto H, Kinoshita M, Sakaguchi M, Nishikimi M, Yagi K, Wakamatsu Y, Ozato K | title = Transgenic expression of L-gulono-gamma-lactone oxidase in medaka (Oryzias latipes), a teleost fish that lacks this enzyme necessary for L-ascorbic acid biosynthesis | journal = Biochemical and Biophysical Research Communications | volume = 223 | issue = 3 | pages = 650–3 | date = juni 1996 | pmid = 8687450 | doi = 10.1006/bbrc.1996.0949 }}</ref><ref name="pmid18764764">{{cite journal | vauthors = Li Y, Shi CX, Mossman KL, Rosenfeld J, Boo YC, Schellhorn HE | title = Restoration of vitamin C synthesis in transgenic Gulo-/- mice by helper-dependent adenovirus-based expression of gulonolactone oxidase | journal = Human Gene Therapy | volume = 19 | issue = 12 | pages = 1349–58 | date = decembar 2008 | pmid = 18764764 | doi = 10.1089/hgt.2008.106 }}</ref><ref name="pmid14962674">{{cite journal | vauthors = Ha MN, Graham FL, D'Souza CK, Muller WJ, Igdoura SA, Schellhorn HE | title = Functional rescue of vitamin C synthesis deficiency in human cells using adenoviral-based expression of murine l-gulono-gamma-lactone oxidase | journal = Genomics | volume = 83 | issue = 3 | pages = 482–92 | date = mart 2004 | pmid = 14962674 | doi = 10.1016/j.ygeno.2003.08.018 }}</ref><ref>{{cite web|last=Yu|first=Rosemary|title=DEVELOPMENT OF ROBUST ANIMAL MODELS FOR VITAMIN C FUNCTION|url=http://digitalcommons.mcmaster.ca/opendissertations/7309/|work=Open Access Dissertations and Theses|publisher=McMaster University Library|access-date=8. 2. 2013|archive-date=13. 5. 2013|archive-url=https://web.archive.org/web/20130513021059/http://digitalcommons.mcmaster.ca/opendissertations/7309/|url-status=dead}}</ref> Također su identificirani i razni GULO-[[mutacija|mutanti]].<ref name="pmid15112110">{{cite journal | vauthors = Hasan L, Vögeli P, Stoll P, Kramer SS, Stranzinger G, Neuenschwander S | title = Intragenic deletion in the gene encoding L-gulonolactone oxidase causes vitamin C deficiency in pigs | journal = Mammalian Genome | volume = 15 | issue = 4 | pages = 323–33 | date = april 2004 | pmid = 15112110 | doi = 10.1007/s00335-003-2324-6 | url = http://doc.rero.ch/record/317198/files/335_2003_Article_2324.pdf | hdl = 20.500.11850/422871 | s2cid = 23479620 | hdl-access = free }}</ref><ref name="pmid16059632">{{cite journal | vauthors = Mohan S, Kapoor A, Singgih A, Zhang Z, Taylor T, Yu H, Chadwick RB, Chung YS, Chung YS, Donahue LR, Rosen C, Crawford GC, Wergedal J, Baylink DJ | title = Spontaneous fractures in the mouse mutant sfx are caused by deletion of the gulonolactone oxidase gene, causing vitamin C deficiency | journal = Journal of Bone and Mineral Research | volume = 20 | issue = 9 | pages = 1597–610 | date = septembar 2005 | pmid = 16059632 | doi = 10.1359/JBMR.050406 | s2cid = 28699531 | url = http://repository.ajou.ac.kr/handle/201003/2996 }}</ref>

== Biljni modeli ==
Kod biljaka je važan [[vitamin C]] u reguliranju morfologije cijele biljke, ćelijske strukture i razvoja biljaka, što je  jasno utvrđeno karakterizacijom mutanata sa niskim sadržajem vitamina C iz ''[[Arabidopsis thaliana]]'', [[krompir]]a, [[duhan]]a, [[paradajz]]a i [[riža|riže]]. Povećava sadržaj vitamina C prekomjernom ekspresijom [[inozitol-oksigenaza]] i gulono-1,4-lakton oksidaze u ''A. thaliana'' dovodi do poboljšane biomase i tolerancije na abiotski stres.<ref>{{cite journal | vauthors = Lisko KA, Torres R, Harris RS, Belisle M, Vaughan MM, Jullian B, Chevone BI, Mendes P, Nessler CL, Lorence A | title = Arabidopsis leads to enhanced biomass and tolerance to abiotic stresses | journal = In Vitro Cellular & Developmental Biology. Plant | volume = 49 | issue = 6 | pages = 643–655 | date = decembar 2013 | pmid = 25767369 | pmc = 4354779 | doi = 10.1007/s11627-013-9568-y | url = http://yadda.icm.edu.pl/yadda/element/bwmeta1.element.springer-955adbe4-a3e1-3d37-a303-812cb3003eb0 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Radzio JA, Lorence A, Chevone BI, Nessler CL | title = L-Gulono-1,4-lactone oxidase expression rescues vitamin C-deficient Arabidopsis (vtc) mutants | url = https://archive.org/details/sim_plant-molecular-biology_2003-12_53_6/page/837 | journal = Plant Molecular Biology | volume = 53 | issue = 6 | pages = 837–44 | date = decembar 2003 | pmid = 15082929 | doi = 10.1023/B:PLAN.0000023671.99451.1d | s2cid = 37821860 }}</ref>

== Alternativni supstrati i srodni enzimi ==
GULO pripada [[porodica proteina|porodici]] šećer-1,4-lakton-[[oksidaza]], koja također sadrži enzim kvasca [[D-arabinono-1,4-lakton oksidaza]] (ALO). ALO proizvodi [[eritorbinska kiselina|eritorbinsku kiselinu]] sa svojom kanonskom podlogom. Ova porodica je zauzvrat potfamilija sa više šećera-1,4-lakton [[oksidaza]], koja također uključuje bakterijsku L-gulono-1,4-lakton dehidrogenazu i biljnu [[galaktonolakton-dehidrogenaza|galaktonolakton-dehidrogenazu]].<ref name=ipro>{{cite web |title=L-gulonolactone/D-arabinono-1,4-lactone oxidase (IPR010031) |url=https://www.ebi.ac.uk/interpro/entry/InterPro/IPR010031/ |website=InterPro |access-date=3. 2. 2020}}</ref> Sve ove aldonolakton-oksidoreduktaze imaju ulogu u nekom obliku sinteze [[vitamin C|vitamina C]], a neke (uključujući GULO i ALO) prihvataju podloge drugih članova.<ref>{{cite journal |last1=Aboobucker |first1=SI |last2=Lorence |first2=A |title=Recent progress on the characterization of aldonolactone oxidoreductases. |journal=Plant Physiology and Biochemistry |date=januar 2016 |volume=98 |pages=171–85 |doi=10.1016/j.plaphy.2015.11.017 |pmid=26696130|pmc=4725720 }}</ref>

== Također pogledajte ==
* [[Askorbinska kiselina]]/[[Vitamin C]]
* [[Oksidoreduktaza]]

== Reference ==
{{Reflist|35em}}

== Dopunska literatura ==
{{refbegin}}
* {{cite journal | vauthors = Zhang ZD, Frankish A, Hunt T, Harrow J, Gerstein M | title = Identification and analysis of unitary pseudogenes: historic and contemporary gene losses in humans and other primates | journal = Genome Biology | volume = 11 | issue = 3 | pages = R26 | year = 2010 | pmid = 20210993 | pmc = 2864566 | doi = 10.1186/gb-2010-11-3-r26 }}
* {{cite journal | vauthors = Inai Y, Ohta Y, Nishikimi M | title = The whole structure of the human nonfunctional L-gulono-gamma-lactone oxidase gene--the gene responsible for scurvy--and the evolution of repetitive sequences thereon | journal = Journal of Nutritional Science and Vitaminology | volume = 49 | issue = 5 | pages = 315–9 | date = oktobar 2003 | pmid = 14703305 | doi = 10.3177/jnsv.49.315 | doi-access = free }}
* {{cite journal | vauthors = Otowa T, Yoshida E, Sugaya N, Yasuda S, Nishimura Y, Inoue K, Tochigi M, Umekage T, Miyagawa T, Nishida N, Tokunaga K, Tanii H, Sasaki T, Kaiya H, Okazaki Y | title = Genome-wide association study of panic disorder in the Japanese population | journal = Journal of Human Genetics | volume = 54 | issue = 2 | pages = 122–6 | date = februar 2009 | pmid = 19165232 | doi = 10.1038/jhg.2008.17 | doi-access = free }}
* {{cite journal | vauthors = De Tullio M | title = The Mystery of Vitamin C | journal = Nature Education|year=2010 | volume = 3 | series = 9 | issue = 48 | access-date = 5. 11. 2012 | url = http://www.nature.com/scitable/topicpage/the-mystery-of-vitamin-c-14167861}}
{{refend}}

{{Metabolizam vitamina, koenzima i kofaktora}}
{{Alkoholne oksidoreduktaze}}
{{Enzimi}}
{{Portal|Biologija|border=no}}

{{Authority control}}

{{DEFAULTSORT:L-Gulonolactone Oxidase}}
[[Kategorija:EC 1.1.3]]
[[Kategorija:Pseudogeni]]
[[Kategorija:Geni na hromosomu 8]]
[[Kategorija:Ljudski proteini]]
[[Kategorija:Proteomika]]