Izvorni kôd stranice Receptor prepoznavanja uzorka

'''Receptori prepoznavanja uzorka''' ('''PRR'''-i)<ref>{{cite journal | vauthors = Janeway CA | title = Approaching the asymptote? Evolution and revolution in immunology | journal = Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology | volume = 54 | issue = 9 | pages = 1–13 | date = novembar 2013 | pmid = 2700931 | doi = 10.1101/SQB.1989.054.01.003 }}</ref> imaju ključnu ulogu u pravilnoj funkciji [[urođena imunost|urođenog imunskog sistema]]. PRR su domaćinski senzori kodirani [[klicin list|zametnom linijom]], koji otkrivaju tipske molekule za [[patogen]]e.<ref name="Kumar_2011">{{cite journal | vauthors = Kumar H, Kawai T, Akira S | title = Pathogen recognition by the innate immune system | journal = International Reviews of Immunology | volume = 30 | issue = 1 | pages = 16–34 | date = februar 2011 | pmid = 21235323 | doi = 10.3109/08830185.2010.529976 | s2cid = 42000671 }}</ref> Oni su [[protein]]i koji su eksprimirani, uglavnom, u ćelijama [[urođena imunost|urođenog imunskog sistema]], kao što su [[dendritske ćelije]], [[makrofag]]i, [[monocit]]i, [[neutrofil]]i i [[epitel]]ne ćelije,<ref>{{Cite book | vauthors = Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P |date=2002 |title=Innate Immunity|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK26846/ }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Schroder K, Tschopp J | title = The inflammasomes | journal = Cell | volume = 140 | issue = 6 | pages = 821–832 | date = mart 2010 | pmid = 20303873 | doi = 10.1016/j.cell.2010.01.040 | s2cid = 16916572 | doi-access = free }}</ref> identificirajući dvije klase molekula: [[PAMP|molekulski obrasci povezani s patogenom]] (PAMP), koji su povezani s mikrobnim [[patogen]]ima i [[DAMP|molekulskii obrasci povezani sa oštećenjem]] (DAMP), koji su povezani sa komponentama ćelija domaćina koje se oslobađaju tokom oštećenja ili čelijske smrti. Oni se takođe nazivaju i '''primitivnim receptorima za prepoznavanje obrasca''' jer su evoluirali prije drugih dielova imunskog sistema, posebno pre [[adaptivni imunski sistem|adaptivne imunosti]]. PRR također posreduju u pokretanju antigen-specifičnog adaptivnog imunskog odgovora i oslobađanju upalnih [[citokin]]a.<ref name="Kumar_2011" /><ref name="Takeda_2003">{{cite journal | vauthors = Takeda K, Kaisho T, Akira S | title = Toll-like receptors | journal = Annual Review of Immunology | volume = 21 | pages = 335–376 | date = 2003 | pmid = 12524386 | doi = 10.1146/annurev.immunol.21.120601.141126 }}</ref>
Mikrobno specifične molekule koje prepoznaje dati PRR nazivaju se [[PAMP|molekulski uzorak povezan s patogenom]] (PAMP) i uključuju bakterijske [[ugljikohidrat]]e (kao što su [[lipopolisaharid]]i ili LPS, [[manoza]]), [[nukleinske kiseline]] (kao što su bakterijska ili virusna [[DNK]] ili [[RNK]]), bakterijski peptidi (flagelin, faktori elongacije [[mikrotubula]]), [[peptidoglikan]]i i [[lipoteihoična kiselina]] (iz Gram-pozitivnih bakterija), [[N-formilmetionin|''N''-formilmetionin]], [[lipoprotein]] i gljivne [[glukan]]e i [[hitin]]. [[Endogen]]i signali stresa nazivaju se [[DAMP|molekulski uzorak povezan sa oštećenjem]] (DAMP) i uključuju [[mokraćna kiselina|mokraćnu kiselinu]] i vanćelijski [[adenozin-trifosfat|ATP]], između mnogih drugih spojeva.<ref name="Kumar_2011"/> Postoji nekoliko podgrupa PRR-ova. Klasificirani su prema njihovoj [[ligand]]noj specifičnosti, funkciji, lokalizaciji i/ili evolucijskim odnosima.
 
==Tipovi PRR i signalizacija==
Na osnovu njihove lokalizacije, PRR se mogu podijeliti na PRR vezane za membranu i citoplazmatske PRR:
* ''PRR-ovi vezani za membranu'' uključuju [[Tolliki receptor|Toll-like receptore (TLR-e)]] i [[C-tip lektinskog receptora|C-tip lektinskih receptora (CLR-i)]].
* ''[[Citoplazma]]tski PRR'' uključuje [[NOD-liki receptor|NOD-like receptore (NLR-e)]] i [[RIG-I-liki receptor|RIG-I-like receptore (RLR-e)]].
 
PRR su prvi put otkriveni u biljkama.<ref name="pmid8525370">{{cite journal | vauthors = Song WY, Wang GL, Chen LL, Kim HS, Pi LY, Holsten T, Gardner J, Wang B, Zhai WX, Zhu LH, Fauquet C, Ronald P | display-authors = 6 | title = A receptor kinase-like protein encoded by the rice disease resistance gene, Xa21 | journal = Science | volume = 270 | issue = 5243 | pages = 1804–1806 | date = decembar 1995 | pmid = 8525370 | doi = 10.1126/science.270.5243.1804 | s2cid = 10548988 | bibcode = 1995Sci...270.1804S | url = http://www.escholarship.org/uc/item/4x0247kj }}</ref> Od tada je [[genom]]skom analizom predviđeno mnogo biljnih PRR (370 u [[riža|riži]], 47 u [[arabidopsis]]u). Za razliku od životinjskih PRR-ova, koji su povezani sa unutarćelijskim [[kinaza]]ma preko adapterskih proteina, biljni PRR se sastoje od venćelijskog domena, [[transmembranski domen|transmembranskog]], jukstamembranskog i unutarćeliskog kinaznog domena kao dijela jednog proteina.
 
===Toll-liki receptori (TLR)===
Prepoznavanje vanćelijskih ili [[endosom]]nih molekulskih obrazaca povezanih s patogenom posredovano je [[transmembranski protein|transmembranskim proteinima]] poznatim kao [[toll-liki receptor]]i (TLR-i).<ref name="pmid16551253">{{cite journal | vauthors = Beutler B, Jiang Z, Georgel P, Crozat K, Croker B, Rutschmann S, Du X, Hoebe K | display-authors = 6 | title = Genetic analysis of host resistance: Toll-like receptor signaling and immunity at large | journal = Annual Review of Immunology | volume = 24 | pages = 353–389 | year = 2006 | pmid = 16551253 | doi = 10.1146/annurev.immunol.24.021605.090552 }}</ref> TLR-ovi dijele tipdki [[strukturni motiv]], [[ponavljanje bogato leucinom|ponavljanja bogatog leucinom (LRR)]], koji im daju njihov specifičan izgled i također su odgovorni za TLR funkcionalnost.<ref>{{cite journal | vauthors = Botos I, Segal DM, Davies DR | title = The structural biology of Toll-like receptors | journal = Structure | volume = 19 | issue = 4 | pages = 447–459 | date = april 2011 | pmid = 21481769 | pmc = 3075535 | doi = 10.1016/j.str.2011.02.004 }}</ref> Toll-liki receptori su prvi put otkriveni u ''[[Drosophila melanogaster]]'' i pokreću sintezu i lučenje [[citokin]]a i aktivaciju drugih odbrambenih programa domaćina koji su neophodni i za urođene i za adaptivne imunske odgovore . Do sada je kod ljudi opisano 10 funkcionalnih članova porodice TLR.<ref name="Takeda_2003"/> Istraživanja su rađena i na [[TLR11]], a pokazalo se da prepoznaje flagelin i profilinu sličan protein kod miševa.<ref>{{cite journal | vauthors = Hatai H, Lepelley A, Zeng W, Hayden MS, Ghosh S | title = Toll-Like Receptor 11 (TLR11) Interacts with Flagellin and Profilin through Disparate Mechanisms | journal = PLOS ONE | volume = 11 | issue = 2 | pages = e0148987 | date = 9. 2. 2016 | pmid = 26859749 | pmc = 4747465 | doi = 10.1371/journal.pone.0148987 | doi-access = free | bibcode = 2016PLoSO..1148987H }}</ref> Ipak, TLR11 je kod ljudi samo [[pseudogen]] bez direktne funkcije ili funkcionalne ekspresije proteina. Pokazalo se da svaki od TLR-a stupa u interakciju sa određenim PAMP-om.<ref name="Takeda_2003"/><ref name="Ozinsky_2000">{{cite journal | vauthors = Ozinsky A, Underhill DM, Fontenot JD, Hajjar AM, Smith KD, Wilson CB, Schroeder L, Aderem A | display-authors = 6 | title = The repertoire for pattern recognition of pathogens by the innate immune system is defined by cooperation between toll-like receptors | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 97 | issue = 25 | pages = 13766–13771 | date = decembar 2000 | pmid = 11095740 | pmc = 17650 | doi = 10.1073/pnas.250476497 | doi-access = free | bibcode = 2000PNAS...9713766O }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Lien E, Sellati TJ, Yoshimura A, Flo TH, Rawadi G, Finberg RW, Carroll JD, Espevik T, Ingalls RR, Radolf JD, Golenbock DT | display-authors = 6 | title = Toll-like receptor 2 functions as a pattern recognition receptor for diverse bacterial products | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 274 | issue = 47 | pages = 33419–33425 | date = novembar 1999 | pmid = 10559223 | doi = 10.1074/jbc.274.47.33419 | doi-access = free }}</ref>

===C-tip lektinskih receptora (CLR)===
Mnoge različite ćelije urođenog imunskog sistema eksprimiraju bezbroj CLR-ova koji oblikuju urođenu imunost, zahvaljujući svojoj sposobnosti prepoznavanja obrazaca.<ref>{{cite journal | vauthors = Geijtenbeek TB, Gringhuis SI | title = Signalling through C-type lectin receptors: shaping immune responses | journal = Nature Reviews. Immunology | volume = 9 | issue = 7 | pages = 465–479 | date = juli 2009 | pmid = 19521399 | pmc = 7097056 | doi = 10.1038/nri2569 }}</ref> Iako je većina klasa ljudskih patogena pokrivena CLR, CLR su glavni receptor za prepoznavanje gljiva:<ref name="Hoving_2014">{{cite journal | vauthors = Hoving JC, Wilson GJ, Brown GD | title = Signalling C-type lectin receptors, microbial recognition and immunity | journal = Cellular Microbiology | volume = 16 | issue = 2 | pages = 185–194 | date = februar 2014 | pmid = 24330199 | pmc = 4016756 | doi = 10.1111/cmi.12249 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Hardison SE, Brown GD | title = C-type lectin receptors orchestrate antifungal immunity | journal = Nature Immunology | volume = 13 | issue = 9 | pages = 817–822 | date = septembar 2012 | pmid = 22910394 | pmc = 3432564 | doi = 10.1038/ni.2369 }}</ref> ipak, u studijama su identifikovani i drugi PAMP-ovi kao mete CLR-a, npr. [[manoza]] je motiv prepoznavanja za mnoge viruse, gljive i mikobakterije; na sličan način, [[fukoza]] je ista za određene [[bakterije]] i [[pljosnati crvi|helminte]], a glukani su prisutni na [[mikobakterije|mikobakterijama]] i [[gljive|gljivama]]. Osim toga, mnoge od stečenih nesamostalnih površina, npr. neo[[antigen]]i karcinoembrionskog/onkofetusnog tipa koji nose "unutrašnji izvor opasnosti"/"samostalni nesamostalni" tip patogena su također identificirani i uništeni (npr. fiksacijom komplementa ili drugim [[citotoksičnost|citotoksičnim]] napadima) ili sekvestrirani (fagocitirani ili omotani) putem imunskog sistema, zahvaljujući CLRs. Naziv lektin je pomalo pogrešan jer porodica uključuje proteine sa najmanje jednom lektinskom domenom C-tipa (CTLD) koja da je specifični tip domena za prepoznavanje ugljikohidrata. CTLD je motiv vezivanja liganda koji se nalazi u više od 1.000 poznatih proteina (više od 100 kod ljudi), a ligandi često nisu šećeri.<ref>{{cite book | vauthors = Cummings RD, McEver RP | chapter = C-type Lectins | veditors =Varki A, Cummings RD, Esko JD, Freeze HH, Hart GW, Etzler ME | title = Essentials of Glycobiology. | edition  = 2nd | location = Cold Spring Harbor (NY) | publisher = Cold Spring Harbor Laboratory Press | date = 2009 | chapter-url = https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1943/ }}</ref> Ako i kada je [[ligand]] šećer, treba im [[kalcij|Ca2+]] – otuda i naziv "C-tip", ali mnogi od njih čak nemaju ni poznati šećerni ligand, pa uprkos tome što nose strukturu nabora tipa [[lektin]]a, neki od njih tehnički nisu "lektini" u funkciji.
 
===NOD-liki receptori (NLR)===
Za više detalja pogledajte [[NOD-liki receptor]].
 
NOD-liki receptori (NLR) su [[citoplazma]]tski proteini, koji prepoznaju bakterijske peptidoglikane i podižu proupalni i antimikrobni [[imunski odgovor]].<ref name="Caruso_2014">{{cite journal | vauthors = Caruso R, Warner N, Inohara N, Núñez G | title = NOD1 and NOD2: signaling, host defense, and inflammatory disease | journal = Immunity | volume = 41 | issue = 6 | pages = 898–908 | date = decembar 2014 | pmid = 25526305 | pmc = 4272446 | doi = 10.1016/j.immuni.2014.12.010 }}</ref>  Otprilike 20 od ovih proteina je pronađeno u [[genom]]u sisara i uključuju domen oligomerizacije koji se vezuje za nukleotide (NOD-e), koji vezuje [[nukleozid-trifosfat]]. Od ostalih proteina najvažniji su: [[MHC|MHC klasa II]] transaktivator ([[CIITA]]), IPAF, BIRC1 itd.<ref name="pmid15870018">{{cite journal | vauthors = Ting JP, Williams KL | title = The CATERPILLER family: an ancient family of immune/apoptotic proteins | journal = Clinical Immunology | volume = 115 | issue = 1 | pages = 33–37 | date = april 2005 | pmid = 15870018 | doi = 10.1016/j.clim.2005.02.007 }}</ref>
 
Ligandi su do sada poznati za [[NOD1]] i [[NOD2]]. NOD1 prepoznaje molekulu koja se zove mezo-DAP, [[peptidoglikan]] sastavni dio samo [[Gram-negativna bakterija|Gram-negativnih bakterija]]. NOD2 proteini prepoznaju unutarćelijski MDP (muramil-dipeptid), koji je peptidoglikanski sastojak i Gram pozitivnih i Gram negativnih bakterija. Kada su neaktivni, NOD-ovi su u [[citosol]]u u monomernom stanju i prolaze kroz konformacijske promjene tek nakon prepoznavanja liganda, što dovodi do njihove aktivacije. NOD-ovi prenose signale na putu [[NF-κB]]  i [[MAP kinaza]] preko [[serin-treoninska kinaza|serin-treoninske kinaze]] zvane RIP2. NOD-ovi signaliziraju preko [[N-terminal]]nog [[CARD domen]]a za aktiviranje nizvodnih događaja indukcije gena i interakciju sa mikrobnim molekulama pomoću [[C-terminal]]nog [[ponavljanje bogato leucinom|leucinom bogatog ponavljanja]] (LRR) regiona.<ref name="pmid16493424">{{cite journal | vauthors = Strober W, Murray PJ, Kitani A, Watanabe T | title = Signalling pathways and molecular interactions of NOD1 and NOD2 | journal = Nature Reviews. Immunology | volume = 6 | issue = 1 | pages = 9–20 | date = januar 2006 | pmid = 16493424 | doi = 10.1038/nri1747 | s2cid = 33505741 | url = https://zenodo.org/record/1233540 }}</ref>
 
Utvrđena je interakcija i saradnja između različitih tipova receptora tipskih za [[urođeni imunski sistem]]. Otkrivena je zanimljiva saradnja između TLR-a i NLR-a, posebno između TLR4 i NOD1, kao odgovor na infekciju ''[[Escherichia coli]]''.<ref>{{cite journal | vauthors = Burberry A, Zeng MY, Ding L, Wicks I, Inohara N, Morrison SJ, Núñez G | title = Infection mobilizes hematopoietic stem cells through cooperative NOD-like receptor and Toll-like receptor signaling | journal = Cell Host & Microbe | volume = 15 | issue = 6 | pages = 779–791 | date = juni 2014 | pmid = 24882704 | pmc = 4085166 | doi = 10.1016/j.chom.2014.05.004 }}</ref> Još jedan dokaz saradnje i integracije čitavog imunskog sistema pokazao se ''[[in vivo]]'', kada je TLR signalizacija bila inhibirana ili onemogućena, NOD receptori su preuzeli ulogu TLR-a.<ref>{{cite journal | vauthors = Kim YG, Park JH, Shaw MH, Franchi L, Inohara N, Núñez G | title = The cytosolic sensors Nod1 and Nod2 are critical for bacterial recognition and host defense after exposure to Toll-like receptor ligands | journal = Immunity | volume = 28 | issue = 2 | pages = 246–257 | date = februar 2008 | pmid = 18261938 | doi = 10.1016/j.immuni.2007.12.012 | doi-access = free }}</ref>
 
Kao i NOD-ovi, NLRP-ovi sadrže LRR na [[C-terminal]]nom nivou, koji izgleda da djeluju kao regulatorni domen i mogu biti uključeni u prepoznavanje mikrobnih patogena. Također, kao i NOD, ovi proteini sadrže [[nukleotid]]no [[mjesto vezanja]] (NBS) za nukleozid-trifosfate. Interakcija s drugim proteinima (npr. molekula adaptera [[PYCARD|ASC]]) posredovana je preko [[N-terminal]]nog [[pirin]]skog (PYD) domena. Kod ljudi, postoji 14 članova ove potporodice proteina (zvanih NLRP1 do NLRP14). NLRP3 i NLRP4 su odgovorni za aktivaciju [[inflamasom]]a.<ref name="Ip ncomms7931">{{cite journal | vauthors = Ip WK, Medzhitov R | title = Macrophages monitor tissue osmolarity and induce inflammatory response through NLRP3 and NLRC4 inflammasome activation | journal = Nature Communications | volume = 6 | pages = 6931 | date = maj 2015 | pmid = 25959047 | pmc = 4430126 | doi = 10.1038/ncomms7931 | bibcode = 2015NatCo...6.6931I }}</ref> NLRP3 se može aktivirati i izazvati [[NLRP3 inflamasom]] pomoću [[ATP]]-a, bakterijskih [[toksin]]a koji stvaraju pore, stipse i kristale. Pored navedenih molekula, koje dovode do aktivacije inflamasoma NLRP3, sklapanje i aktivaciju može izazvati i K<sup>+</sup> efluks, priliv Ca<sup>2+</sup>, poremećaj [[lizosom]]a i [[ROS]] koje potiču iz [[mitohondrija]]. NLRP3 inflamasom je neophodan za indukciju efikasnog imunskog odgovora. NLRP3 inflamasom može biti induciran širokim spektrom stimulusa za razliku od inflamasoma NLRP4, koji veže ograničeniji broj i raznovrsnost liganada i radi u kompleksu sa NAIP proteinom.<ref>{{cite journal | vauthors = Guo H, Callaway JB, Ting JP | title = Inflammasomes: mechanism of action, role in disease, and therapeutics | journal = Nature Medicine | volume = 21 | issue = 7 | pages = 677–687 | date = juli 2015 | pmid = 26121197 | pmc = 4519035 | doi = 10.1038/nm.3893 }}</ref>
 
Pokazalo se da i ostali NLR, kao što su IPAF i NAIP5/Birc1e aktiviraju kaspazu-1 kao odgovor na ''[[Salmonella]]'' i ''[[Legionella]]''.

===RIG-I-liki receptori (RLR)===
{{također pogledajte|RIG-I-liki receptor}}
[[slika:5-Methyl-MDA molecule ball.png|thumb|right|5-Metil molekula signalnog puta posredovanog Mda5.]]
Do sada su opisane tri RLR helikaze: [[RIG-I]] i [[MDA5]] (koje prepoznaju 5'trifosfat-RNK i dsRNK), koje aktiviraju antivirusnu signalizaciju, i [[LGP2]], za koju se čini da djeluju kao dominantno-negativni inhibitor. RLR iniciraju oslobađanje upalnih [[citokin]]a i [[interferon]]a tipa I (IFN I).<ref name="Kumar_2011"/>

==Biljni PRR-i==
Biljke sadrže značajan broj PRR-ova koji dijele izuzetnu strukturnu i funkcionalnu sličnost sa TOLL-om [[drozofila]] i TLR-ovima sisara. Prvi PRR identificiran u biljkama ili životinjama bio je protein Xa21, koji daje otpornost na gram-negativni bakterijski [[patogen]] ''Xanthomonas oryzae'' pv. oryzae.<ref name="pmid8525370" /><ref name="pmid24482761">{{cite journal | vauthors = Bahar O, Pruitt R, Luu DD, Schwessinger B, Daudi A, Liu F, Ruan R, Fontaine-Bodin L, Koebnik R, Ronald P | display-authors = 6 | title = The Xanthomonas Ax21 protein is processed by the general secretory system and is secreted in association with outer membrane vesicles | journal = PeerJ | volume = 2 | pages = e242 | year = 2014 | pmid = 24482761 | pmc = 3897388 | doi = 10.7717/peerj.242 }}</ref> Od tada su izolovane dvije druge biljne PRR, [[Arabidopsis]] FLS2 ([[flagela|flagelin]]) i EFR (Tu receptor faktora elongacije).<ref name="pmid19400727"/> Identifikovani su odgovarajući PAMP-ovi za FLS2 i EFR.<ref name="pmid19400727">{{cite journal | vauthors = Boller T, Felix G | title = A renaissance of elicitors: perception of microbe-associated molecular patterns and danger signals by pattern-recognition receptors | url = https://archive.org/details/sim_annual-review-of-plant-biology_2009_60/page/379 | journal = Annual Review of Plant Biology | volume = 60 | pages = 379–406 | year = 2009 | pmid = 19400727 | doi = 10.1146/annurev.arplant.57.032905.105346 }}</ref> Nakon prepoznavanja [[ligand]]a, biljni PRR [[transdukcija (genetika)|transduciraju]] "imunost izazvanu PAMP-om" (PTI).<ref name="pmid16497589">{{cite journal | vauthors = Chisholm ST, Coaker G, Day B, Staskawicz BJ | title = Host-microbe interactions: shaping the evolution of the plant immune response | journal = Cell | volume = 124 | issue = 4 | pages = 803–814 | date = februar 2006 | pmid = 16497589 | doi = 10.1016/j.cell.2006.02.008 | s2cid = 10696351 | doi-access = free }}</ref> [[Biljna otpornost na bolesti|Imunskii sistem biljaka]] također kodira proteine otpornosti koji liče na NOD-like receptore (vidi gore), koji karakteriziraju NBS i [[LRR domen]] i također mogu nositi druge konzervirane domene interakcije kao što je TIR [[citoplazma]]tski domen koji se nalazi u receptorima Toll-a i [[interleukin]]a.<ref name="pmid16677430">{{cite journal | vauthors = McHale L, Tan X, Koehl P, Michelmore RW | title = Plant NBS-LRR proteins: adaptable guards | journal = Genome Biology | volume = 7 | issue = 4 | pages = 212 | year = 2006 | pmid = 16677430 | pmc = 1557992 | doi = 10.1186/gb-2006-7-4-212 }}</ref> NBS-LRR proteini su potrebni za imunost izazvanu efektorima (ETI).

== NeRD kinaze ==
PRR se obično povezuju sa ili sadrže članove [[monofilija|monofiletske]] grupe [[kinaza]] zvane porodica kinaza povezanih sa interleukin-1 receptorom (IRAK), koja uključuje ''[[Drosophila]]'' Pelle, ljudsku IRAK, rižin XA21 i [[arabidopsis]]ov FLS2. Kod sisara, PRR se također mogu povezati sa članovima porodice kinaznih proteina u interakciji sa receptorima (RIP), udaljenim srodnicima porodice IRAK. Neke kinaze iz porodics IRAK i RIP spadaju u malu funkcionalnu klasu kinaza koja se naziva ne-RD, od kojih mnoge ne autofosforiliraju aktivacijsku petlju. Istraživanje kinoma [[kvasci|kvasaca]], [[muha]], crva, ljudi, [[arabidopsis]]a i [[riža|riže]] (3.723 kinaza) otkrilo je da uprkos malom broju ne-RD kinaza u ovim [[genom]]ima (9%-29%), 12 od 15 kinaza poznatih ili predviđenih da funkcioniraju u PRR signalizaciji spadaju u ne-RD klasu. U biljkama, svi do sada okarakterisani PRR pripadaju klasi koja nije RD. Ovi podaci pokazuju da se kinaze povezane s PRR mogu u velikoj mjeri predvidjeti nedostatkom jednog konzerviranog ostatka i otkriti nove potencijalne biljne potporodice PRR.<ref>{{cite journal | vauthors = Dardick C, Schwessinger B, Ronald P | title = Non-arginine-aspartate (non-RD) kinases are associated with innate immune receptors that recognize conserved microbial signatures | journal = Current Opinion in Plant Biology | volume = 15 | issue = 4 | pages = 358–366 | date = august 2012 | pmid = 22658367 | doi = 10.1016/j.pbi.2012.05.002 }}</ref><ref name="pmid16424920">{{cite journal | vauthors = Dardick C, Ronald P | title = Plant and animal pathogen recognition receptors signal through non-RD kinases | journal = PLOS Pathogens | volume = 2 | issue = 1 | pages = e2 | date = januar 2006 | pmid = 16424920 | pmc = 1331981 | doi = 10.1371/journal.ppat.0020002 }}</ref>

== Klinički značaj ==
===Imunoterapija===
Istraživačke grupe su nedavno sprovele opsežna istraživanja o uključivanju i potencijalnoj upotrebi imunskog sistema pacijenata u terapiji različitih bolesti, tzv. imunoterapiji, uključujući [[monoklonska antitijela]], nespecifične imunoterapije, onkolisku virusnu terapiju, terapiju [[T-ćelija]]ma i vakcine protiv raka.<ref>{{cite news|url=http://www.cancer.net/navigating-cancer-care/how-cancer-treated/immunotherapy-and-vaccines/understanding-immunotherapy|title=Understanding Immunotherapy|date=25. 3. 2013|work=Cancer.Net|access-date=31. 7. 2017|archive-date=28. 7. 2017|archive-url=https://web.archive.org/web/20170728073105/http://www.cancer.net/navigating-cancer-care/how-cancer-treated/immunotherapy-and-vaccines/understanding-immunotherapy|url-status=dead}}</ref>  NOD2 has been associated through a loss- and gain- of function with development of Crohn's disease and early-onset sarcoidosis.<ref name="Caruso_2014" /><ref>{{cite journal | vauthors = Chen ES | title = Innate immunity in sarcoidosis pathobiology | journal = Current Opinion in Pulmonary Medicine | volume = 22 | issue = 5 | pages = 469–475 | date = septembar 2016 | pmid = 27387100 | doi = 10.1097/mcp.0000000000000305 | s2cid = 4508464 }}</ref> Mutacije u NOD2 u saradnji sa faktorima okruženja dovode do razvoja hronične upale [[crijeva]].<ref name="Caruso_2014" /><ref>{{cite journal | vauthors = Philpott DJ, Sorbara MT, Robertson SJ, Croitoru K, Girardin SE | title = NOD proteins: regulators of inflammation in health and disease | journal = Nature Reviews. Immunology | volume = 14 | issue = 1 | pages = 9–23 | date = januar 2014 | pmid = 24336102 | doi = 10.1038/nri3565 | s2cid = 20275457 }}</ref> Stoga je predloženo liječenje bolesti inhibiranjem malih molekula, koje su u stanju modulirati NOD2 signalizaciju, posebno RIP2. FDA je do sada odobrila dva terapeutika koji inhibiraju [[fosforilacije]] na RIP2, koja je neophodna za pravilno funkcioniranje NOD2, gefitinib i erlotinib.<ref>{{cite journal | vauthors = Jun JC, Cominelli F, Abbott DW | title = RIP2 activity in inflammatory disease and implications for novel therapeutics | journal = Journal of Leukocyte Biology | volume = 94 | issue = 5 | pages = 927–932 | date = novembar 2013 | pmid = 23794710 | pmc = 3800061 | doi = 10.1189/jlb.0213109 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Tigno-Aranjuez JT, Benderitter P, Rombouts F, Deroose F, Bai X, Mattioli B, Cominelli F, Pizarro TT, Hoflack J, Abbott DW | display-authors = 6 | title = In vivo inhibition of RIPK2 kinase alleviates inflammatory disease | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 289 | issue = 43 | pages = 29651–29664 | date = oktobar 2014 | pmid = 25213858 | pmc = 4207980 | doi = 10.1074/jbc.m114.591388 | doi-access = free }}</ref> Pored toga, sprovedeno je istraživanje na GSK583, visoko specifičnom inhibitoru RIP2, koji se čini veoma obećavajućim u inhibiciji NOD1 i NOD2 signalizacije, a samim tim i ograničavanju upale uzrokovane [[signalni put|signalnim putevima]] NOD1, NOD2.<ref>{{cite journal | vauthors = Haile PA, Votta BJ, Marquis RW, Bury MJ, Mehlmann JF, Singhaus R, Charnley AK, Lakdawala AS, Convery MA, Lipshutz DB, Desai BM, Swift B, Capriotti CA, Berger SB, Mahajan MK, Reilly MA, Rivera EJ, Sun HH, Nagilla R, Beal AM, Finger JN, Cook MN, King BW, Ouellette MT, Totoritis RD, Pierdomenico M, Negroni A, Stronati L, Cucchiara S, Ziółkowski B, Vossenkämper A, MacDonald TT, Gough PJ, Bertin J, Casillas LN | display-authors = 6 | title = The Identification and Pharmacological Characterization of 6-(tert-Butylsulfonyl)-N-(5-fluoro-1H-indazol-3-yl)quinolin-4-amine (GSK583), a Highly Potent and Selective Inhibitor of RIP2 Kinase | journal = Journal of Medicinal Chemistry | volume = 59 | issue = 10 | pages = 4867–4880 | date = maj 2016 | pmid = 27109867 | doi = 10.1021/acs.jmedchem.6b00211 }}</ref> Druga mogućnost je uklanjanje senzora za NOD2, koje se pokazalo efikasnim na mišjim modelima u nastojanju da suzbije simptome [[crohnova bolest|Crohnove bolesti]].<ref>{{cite journal | vauthors = Corridoni D, Rodriguez-Palacios A, Di Stefano G, Di Martino L, Antonopoulos DA, Chang EB, Arseneau KO, Pizarro TT, Cominelli F | display-authors = 6 | title = Genetic deletion of the bacterial sensor NOD2 improves murine Crohn's disease-like ileitis independent of functional dysbiosis | journal = Mucosal Immunology | volume = 10 | issue = 4 | pages = 971–982 | date = juli 2017 | pmid = 27848951 | pmc = 5433921 | doi = 10.1038/mi.2016.98 }}</ref> Inhibitori kinaze tipa II, koji su visoko specifični, pokazali su obećavajuće rezultate u blokiranju TNF-a koji nastaje iz NOD-ovisnih puteva, što pokazuje visok potencijal u liječenju tumora povezanih s upalom.<ref>{{cite journal | vauthors = Canning P, Ruan Q, Schwerd T, Hrdinka M, Maki JL, Saleh D, Suebsuwong C, Ray S, Brennan PE, Cuny GD, Uhlig HH, Gyrd-Hansen M, Degterev A, Bullock AN | display-authors = 6 | title = Inflammatory Signaling by NOD-RIPK2 Is Inhibited by Clinically Relevant Type II Kinase Inhibitors | journal = Chemistry & Biology | volume = 22 | issue = 9 | pages = 1174–1184 | date = septembar 2015 | pmid = 26320862 | pmc = 4579271 | doi = 10.1016/j.chembiol.2015.07.017 }}</ref>
 
===Infekcija i karcinogeneza===
Druga moguća eksploatacija PRR-a u ljudskoj medicini je također povezana sa malignim tumorima crijeva. Studije su pokazale da ''[[Helicobacter pylori]]'' značajno korelira sa razvojem gastrointestinalnih tumora. Kod zdravih osobsa infekcija ''Helicobacter pylori'' je ciljana kombinacijom PRR-ova, odnosno TLR-a, NLR-a, RLR-a i CLR-a DC-SIGN. U slučaju njihovog kvara, ovi receptori su također povezani sa karcinogenezom. Kada se infekcija ''Helicobacter pylori'' ostavi da napreduje u crijevima, razvija se u hroničnu upalu, atrofiju i na kraju displaziju, što dovodi do razvoja raka. Budući da svi tipovi PRR-a imaju ulogu u identifikaciji i iskorjenjivanju [[infekcija]], njihovi specifični agonisti stvaraju snažan [[imunski odgovor]] na rak i druge bolesti povezane s PRR-om. Pokazalo se da inhibicija TLR2 značajno korelira s poboljšanim stanjem pacijenta i supresijom adenokarcinoma želuca.<ref>{{cite journal | vauthors = Castaño-Rodríguez N, Kaakoush NO, Mitchell HM | title = Pattern-recognition receptors and gastric cancer | journal = Frontiers in Immunology | volume = 5 | pages = 336 | date = 2014 | pmid = 25101079 | pmc = 4105827 | doi = 10.3389/fimmu.2014.00336 | doi-access = free }}</ref>
 
===Neurodegenerativna i metabolička bolest===
PRR-ovi su također čvrsto povezani s pravilnom funkcijom [[neuron]]skih mreža i tkiva, posebno zbog njihove uključenosti u procese upale, koji su neophodni za pravilnu funkciju, ali mogu uzrokovati nepopravljivu štetu ako nisu pod kontrolom. TLR se eksprimiraju na većini ćelija [[CNS|centralnog nervnog sistema]] (CNS) i imaju ključnu ulogu u sterilnoj upali. Nakon ozljede dovode do oštećenja rasta [[akson]]a i usporavaju ili čak potpuno zaustavljaju oporavak. Druga važna struktura uključena i potencijalno iskoristiva u terapiji nakon ozljede je [[inflamasom]]. Kroz indukciju proupalnih [[citokin]]a, IL-1β i IL-18, predloženo je da inhibicija inflamasoma takođe može poslužiti kao efikasan terapijski metod.<ref name="Kigerl 2014 5–16">{{cite journal | vauthors = Kigerl KA, de Rivero Vaccari JP, Dietrich WD, Popovich PG, Keane RW | title = Pattern recognition receptors and central nervous system repair | journal = Experimental Neurology | volume = 258 | pages = 5–16 | date = august 2014 | pmid = 25017883 | pmc = 4974939 | doi = 10.1016/j.expneurol.2014.01.001 }}</ref> Učešće inflamasoma je također istraživano u nekoliko drugih bolesti uključujući eksperimentalni autoimunski encefalomijelitis (EAE), [[Alzheimerova bolest|Alzhemerovu]] i [[Parkinsonova bolest|Parkinsonovu bolest]] i aterosklerozu povezanu s dijabetesom tipa II kod pacijenata. Predložene terapije uključuju razgradnju NLRP3 ili inhibiranje proupalnih citokina.<ref name="Kigerl 2014 5–16"/>

== Reference ==
{{Reflist}}
 
== Vanjski linkovi ==
* {{MeshName|Pattern+Recognition+Receptors}}
 
{{Receptori prepoznavanja uzorka}}

{{DEFAULTSORT:Pattern Recognition Receptor}}
[[Kategorija:Imunološki sistem]]
[[Kategorija:Receptori]]
[[Kategorija:Receptori prepoznavanja uzorka]]