Izvorni kôd stranice SMAD4

{{Infokutija gen}}
'''SMAD4''' ili '''član 4 porodice SMAD''', '''reaktori majke protiv dekapentaplegijskog homologa 4''' ili '''DPC4 (deletirani-4 u raku gušterače)''' je visoko konzervirani [[protein]], u svim [[metazoa]]ma. Pripada porodici [[SMAD]] proteinskih [[faktor transkripcije|faktora transkripcije]], koji deluju kao posrednici u transmisiji TGF-β signala. Porodica [[citokin]]a [[transformrajući faktor rasta beta|TGFβ]] regulira kritične procese tokom [[životni ciklus|životnog ciklusa]] metazoa, sa važnim ulogama tokom razvoja [[embrion]] a, [[homeostaza]] tkiva, regeneracije i imunske regulacije .<ref>{{Cite journal|last=Massagué|first=Joan|title=TGFβ signalling in context|journal=Nature Reviews Molecular Cell Biology|language=En|volume=13|issue=10|pages=616–630|doi=10.1038/nrm3434|pmid=22992590|issn=1471-0080|year=2012|pmc=4027049}}</ref>

Dužina [[polipeptid]]nog lanca je  552  [[aminokiseline]], sa [[molekularna masa|molekulskom težinom]] od 60.439.<ref name="UniProt">{{cite web|url=http://www.uniprot.org/uniprot/Q13485#sequences |title=UniProt, Q13485|access-date=September 12,  2017}}</ref>.

SMAD 4 pripada grupi [[ko-SMAD]] (''koposrednik'' SMAD), drugoj klasi SMAD porodice. SMAD4 je jedini poznati ko-SMAD u većini metazoa. Također pripada i  proteina [[porodica Darwin|porodice Darwin]],  koji moduliraju članove superporodice porodica [[transformirajući faktor rasta beta|TGFβ]], porodice proteina od kojih svi imaju ulogu u regulaciji ćelijskih odgovora. SMAD4 sisara je [[homologija (biologija)|homolog]] proteina  rakcije majke protiv dekapentaplegika kod ''[[Drosophila]]'', zvanih Medeja.<ref name="Massagué1998">{{cite journal|last1=Massagué|first1=J.|title=TGF-β SIGNAL TRANSDUCTION|journal=Annual Review of Biochemistry|volume=67|issue=1|year=1998|pages=753–791|issn=0066-4154|doi=10.1146/annurev.biochem.67.1.753|pmid=9759503|doi-access=free}}</ref>

SMAD4 stupa u interakciju s R-Smad-ima, kao što su [[SMAD2]], [[SMAD3]], [[SMAD1]], [[SMAD5]] i [[SMAD8]] (također zvani SMAD9), da bi formirao heterotrimerne komplekse. U jedru, kompleks SMAD4 i dva R-SMADS vežu se za [[DNK]] i reguliraju ekspresiju različitih gena, ovisno o ćelijskom kontekstu.<ref name = "Massagué1998"/> Unutarćelijske reakcije koje uključuju SMAD4, na površini ćelija pokreću vezanje [[faktor rasta|faktora rasta]] iz porodice [[TGFβ]]. Sekvenca unutarćelijskih reakcija koja uključuje SMAD naziva se SMAD-ni put ili put transformirajućeg faktora rasta beta (TGF-β), jer sekvenca započinje ćelijskim prepoznavanjem TGF-β.

== Gen==
Kod sisara SMAD4 kodiran je genom koji se nalazi na [[hromosom 18 (čovjek)|hromosomu 18]]. Kod ljudi, gen ''SMAD4'' sadrži 54-829 baznih parova i nalazi se od para br. 51,030.212 do para 51,085.041, u regiji q21,1 hromosoma 18.<ref name="entrez">{{cite web | work = Entrez Gene | title = SMAD4 SMAD family member 4 | url = https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=4089 }}</ref><ref name="gene library">{{cite web |title= SMAD 4 | work = The Genetics Home Reference Website | url = http://ghr.nlm.nih.gov/gene/SMAD4 }}</ref>

[[slika:Chromosome 18.svg|thumb|right|Hromosom 18 kod ''[[Homo sapiens]]''. Gen '' SMAD 4 '' nalazi se na dugom kraku hromosoma, u lokusu q21.1. Ovo mjesto odgovara crnoj prugi između regija q12.3 i q21.2.]]

== Protein ==

SMAD4 je 552-aminokiselinski [[polipeptid]] molekulske težine 60.439 [[Dalton ( jedijedinica)|Da]]. SMAD4 ima dva funkcionalna domena poznat kao [[MH1-domen|MH1]] i [[MH2-domen|MH2]].

[[slika:PDB 1dd1 EBI.jpg |thumb|250px|right|SMAD 4 sastoji se od tri glavna domena, uključujući MH1 (gore), MH2 (dolje) i povezujući domen (desno).]]

Kompleks dva SMAD3 (ili dva SMAD2) i jedan SMAD4,  direktno se veže za [[DNK]]  interakcijom njihovih MH1 domena. Ovi kompleksi se upućuju na odgovarajuća  mjesta u [[genom]]u pomoću [[transkripcijski faktor|transkripcijskih faktora]], koji definiraju ćelijskuu lozu (LDTF)  određujući kontekst-zavisnu prirodu djelovanja TGF-β. Rani uvidi u specifičnost vezanja DNK za Smad-proteine proizašli su iz pregleda za vezanje oligonukleotida, koji su identificirali palindromski dupleks 5'-GTCTAGAC-3',  kao vezujuću sekvencu visokog afiniteta za SMAD3 i SMAD4 MH1 domene.<ref>{{cite journal|date=Mar 1998|title=Human Smad3 and Smad4 are sequence-specific transcription activators|journal=Molecular Cell|volume=1|issue=4|pages=611–617|doi=10.1016/s1097-2765(00)80061-1|pmid=9660945|vauthors=Zawel L, Dai JL, Buckhaults P, Zhou S, Kinzler KW, Vogelstein B, Kern SE}}</ref> Ostali motivi su također identificirani u promotorima i pojačivačima. Ova dodatna mjesta  sadrže motiv CAGCC i konsenzusne sekvence GGC (GC) | (CG), potonje poznate i kao 5GC mjesta.<ref name="Martin2017" >{{Cite journal|last1=Martin-Malpartida|first1=Pau|last2=Batet|first2=Marta|last3=Kaczmarska|first3=Zuzanna|last4=Freier|first4=Regina|last5=Gomes|first5=Tiago|last6=Aragón|first6=Eric|last7=Zou|first7=Yilong|last8=Wang|first8=Qiong|last9=Xi|first9=Qiaoran|date=12. 12. 2017|title=Structural basis for genome wide recognition of 5-bp GC motifs by SMAD transcription factors|journal=[[Nature]] Communications|language=En|volume=8|issue=1|pages=2070|doi=10.1038/s41467-017-02054-6|pmid=29234012|issn=2041-1723|pmc=5727232|bibcode=2017NatCo...8.2070M}}</ref> Motivi 5GC su visoko predstavljeni kao klasteri lokacija, u SMAD-vezanim regijama širom genoma. Ovi klasteri mogu sadržavati i CAG (AC) | (CC) mjesta. Kompleks SMAD3 / SMAD4 također se veže za elemente promotorskih gena koji reagiraju na TPA i imaju motivske sekvence TGAGTCAG.<ref name="ZhangFeng1998">{{cite journal|last1=Zhang|first1=Ying|last2=Feng|first2=Xin-Hua|last3=Derynck|first3=Rik|title=Smad3 and Smad4 cooperate with c-Jun/c-Fos to mediate TGF-β-induced transcription|journal=Nature|volume=394|issue=6696|year=1998|pages=909–913|issn=0028-0836|doi=10.1038/29814|pmid=9732876|bibcode=1998Natur.394..909Z|s2cid=4393852}}</ref>

== Strukture ==

===Aminokiselinska sekvenca===

<table  style="font-family:monospace;">
<tr style="text-align:right;"><th>10</th><th></th><th>20</th><th></th><th>30</th><th></th><th>40</th><th></th><th>50</th></tr>
<tr style="background-color: #eee;"><td>MDNMSITNTP</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>TSNDACLSIV</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>HSLMCHRQGG</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>ESETFAKRAI</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>ESLVKKLKEK</td></tr>
<tr style="background-color: #eee;"><td>KDELDSLITA</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>ITTNGAHPSK</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>CVTIQRTLDG</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>RLQVAGRKGF</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>PHVIYARLWR</td></tr>
<tr style="background-color: #eee;"><td>WPDLHKNELK</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>HVKYCQYAFD</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>LKCDSVCVNP</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>YHYERVVSPG</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>IDLSGLTLQS</td></tr>
<tr style="background-color: #eee;"><td>NAPSSMMVKD</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>EYVHDFEGQP</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>SLSTEGHSIQ</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>TIQHPPSNRA</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>STETYSTPAL</td></tr>
<tr style="background-color: #eee;"><td>LAPSESNATS</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>TANFPNIPVA</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>STSQPASILG</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>GSHSEGLLQI</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>ASGPQPGQQQ</td></tr>
<tr style="background-color: #eee;"><td>NGFTGQPATY</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>HHNSTTTWTG</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>SRTAPYTPNL</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>PHHQNGHLQH</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>HPPMPPHPGH</td></tr>
<tr style="background-color: #eee;"><td>YWPVHNELAF</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>QPPISNHPAP</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>EYWCSIAYFE</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>MDVQVGETFK</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>VPSSCPIVTV</td></tr>
<tr style="background-color: #eee;"><td>DGYVDPSGGD</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>RFCLGQLSNV</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>HRTEAIERAR</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>LHIGKGVQLE</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>CKGEGDVWVR</td></tr>
<tr style="background-color: #eee;"><td>CLSDHAVFVQ</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>SYYLDREAGR</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>APGDAVHKIY</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>PSAYIKVFDL</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>RQCHRQMQQQ</td></tr>
<tr style="background-color: #eee;"><td>AATAQAAAAA</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>QAAAVAGNIP</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>GPGSVGGIAP</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>AISLSAAAGI</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>GVDDLRRLCI</td></tr>
<tr style="background-color: #eee;"><td>LRMSFVKGWG</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>PDYPRQSIKE</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>TPCWIEIHLH</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>RALQLLDEVL</td><td style="background-color: #f9f9f9;"></td><td>HTMPIADPQP</td></tr>
<tr style="background-color: #eee;"><td>LD</td></tr>
</table>
:Simboli
{{refbegin|4}}
'''C''':  [[Cistein]] <br>
'''D''': [[Asparaginska kiselina]] <br>
'''E''': [[Glutaminska kiselina]] <br>
'''F''':  [[Fenilalanin]] <br>
'''G''':  [[Glicin]] <br>
'''H''':  [[Histidin]] <br>
'''I''':  [[Izoleucin]] <br>
'''K''': [[Lizin]] <br>
'''L''': [[Leucin]] <br>
'''M''':  [[Metionin]] <br>
'''N''':  [[Asparagin]] <br>
'''P''':  [[Prolin]] <br>
'''Q''':  [[Glutamin]] <br>
'''R''':  [[Arginin]] <br>
'''S''':  [[Serin]] <br>
'''T''':  [[Treonin]] <br>
'''V''':  [[Valin]] <br>
'''W''':  [[Triptofan]] <br>
'''Y''':  [[Tirozin]]
{{refend}}

=== Kompleksi domena MH1 sa motivima DNK ===

Prva struktura SMAD4 vezana za [[DNK]] bio je kompleks s palindromskim motivom GTCTAGAC..<ref name="BaburajendranJauch2011">{{cite journal|last1=Baburajendran|first1=Nithya|last2=Jauch|first2=Ralf|last3=Tan|first3=Clara Yueh Zhen|last4=Narasimhan|first4=Kamesh|last5=Kolatkar|first5=Prasanna R.|title=Structural basis for the cooperative DNA recognition by Smad4 MH1 dimers|journal=Nucleic Acids Research|volume=39|issue=18|year=2011|pages=8213–8222|issn=1362-4962|doi=10.1093/nar/gkr500|pmid=21724602|pmc=3185416}}</ref> Nedavno su određene i strukture SMAD4 MH1 domena, vezane za nekoliko 5GC motiva. U svim kompleksima, interakcija s DNK uključuje kunzerviranu β-ukosnicu  MH1 domena. Ukosnica je djelimično fleksibilna u rastvoru, pa sa visokim stupanjem konformacijske fleksibilnosti omogućava prepoznavanje različitih sekvenci od 5 bp. Do efikasne interakcije sa GC-mjestima dolazi samo ako se G-[[nukleotid]] nalazi duboko u glavnom skupu i uspostavlja [[vodikove veze]] sa guaninskom grupom Arg81. Ova interakcija olakšava komplementarni površinski kontakt između ukosnice koja veže Smad DNK i glavne račve DNK. Druge direktne interakcije uključuju Lys88 i Gln83. Kristalna struktura rendgenskih zraka SMAD4 MH1 domena kod ''[[Trichoplax adhaerens]]'' , vezanih za motiv GGCGC, ukazuje na visoku konzerviranost ove interakcije u [[metazoa]]ma.<ref name="Martin2017"/>

[[slika:Chimera render of Smad4 protein from PDB 5MEZ.png|thumb| SMAD4 MH1 domen vezan za GGCT motiv DNK, iz [[PDB|5MEZ]].]] 
[[slika:Smad4 bound to the GGCGC motif (close-up).png|thumb| Pogled izbliza na domen SMAD4 MH1 vezanog za motiv GGCGC DNK, iz [[PDB|5MEY]]]]
[[slika:Smad4 bound to the GGCGC motif.png|thumb|SMAD4 MH1 domen, vezana za motiv GGCGC DNK, iz [[PDB|5MEY]].]]

=== Kompleksi domena MH2 ===
Domen MH2, koji odgovara [[C-kraj]]u, odgovorna je za prepoznavanje receptora i povezivanje s drugim SMAD-ovima. Interakcija je sa R-SMADS MH2 domenom i formira [[heterodimer]]e i [[heterotrimer]]e. Neke tumorske mutacije otkrivene u SMAD4 pojačavaju interakcije između MH1 i MH2 domena.<ref name="HataLo1997">{{cite journal|last1=Hata|first1=Akiko|last2=Lo|first2=Roger S.|last3=Wotton|first3=David|last4=Lagna|first4=Giorgio|last5=Massagué|first5=Joan|title=Mutations increasing autoinhibition inactivate tumour suppressors Smad2 and Smad4|journal=Nature|volume=388|issue=6637|year=1997|pages=82–87|issn=0028-0836|doi=10.1038/40424|pmid=9214507|bibcode=1997Natur.388R..82H|s2cid=4407819|doi-access=free}}</ref>

== Nomenklatura i porijeklo imena ==

SMAD-ovi su visoko konzervirani po vrstama, posebno na [[N-kraj|N-terminalu]] [[MH1-domen]]a i [[C-kraj|C-terminalu]] [[MH2-domen]]a. 
SMAD-ovi proteini su homolozi i proteina MADkod  ''[[Drosophila]]''  i protein SMA ''[[Caenorhabditis elegans]]''. Ime je kombinacija oboje. Tokom istraživanja ''[[Drosophila]]'' utvrđeno je da mutacija gena ''MAD'' kod reakcije majke potiskuje  gen [[dekapentaplegija|dekapentaplegije]]  u [[embrion]]u. Dodana je fraza "majke protiv", jer majke često formiraju strukture koje se protive raznim pitanjima, npr. [[majke protiv vožnje u pijanom stanju]] (MADD), što odražava "poboljšanje majčinog učinka [[dekapentapleguija|dpp]]" <ref name="pmid7768443">{{cite journal | vauthors = Sekelsky JJ, Newfeld SJ, Raftery LA, Chartoff EH, Gelbart WM | title = Genetic characterization and cloning of mothers against dpp, a gene required for decapentaplegic function in Drosophila melanogaster | journal = Genetics | volume = 139 | issue = 3 | pages = 1347–58 | date = Mar 1995 | pmid = 7768443 | pmc = 1206461 | url = http://www.genetics.org/content/139/3/1347.full.pdf+html }}</ref> i zasnovano na tradiciji neobičnog imenovanja unutar istraživačke zajednice.<ref>{{cite web | url = https://psmag.com/sonic-hedgehog-dicer-and-the-problem-with-naming-genes-113c58df8f7a#.os08udsyk | title = Sonic Hedgehog, DICER, and the Problem With Naming Genes | date= 26. 9. 2014 | first = Michael | last = White | name-list-style = vanc | work =  Pacific Standard }}</ref> SMAD4 je poznat i kao DPC4, JIP ili MADH4.

== Funkcija i mehanizam djelovanja ==

SMAD4 je protein definiran kao bitni efektor u SMAD putu. SMAD4 služi kao posrednik između ivanćelijskih faktora rasta iz porodice TGFβ i gena unutar [[ćelijsko jedro|ćelijsog jedra]]. Skraćenica ''ko'' u ko-SMAD znači ''zajednički posrednik'' (koposrednik) . SMAD4 je također definiran kao pretvarač signala.

U TGF-β putu, TGF-β dimere prepoznaje [[transmembranski receptor]], poznat kao receptor tipa II. Kada se receptor tipa II aktivira vezanjem TGF-β,  fosforilira receptor tipa I. Receptor tipa I je također [[receptor na površini ćelije]]. Ovaj receptor zatim fosforilira SMAD-ove (R-SMAD), reguliran unutarćelijskim receptorima kao što su SMAD2 ili SMAD3. [[fosforilacija|Fosforilirani]] R-SMAD-ovi se zatim vežu za SMAD4. Asocijacija R-SMAD-SMAD4 je [[heteromer]]ni kompleks. Ovaj će se kompleks premjestiti iz citoplazme u jedro: to je translokacija. Sa R-SMAD-ovima,  SMAD4 može stvarati heterotrimerne, heteroheksamerne ili heterodimerne komplekse.

SMAD4 je supstrat [[Erk]]/[[MAPK]]-kinaze.<ref>{{cite journal | vauthors = Roelen BA, Cohen OS, Raychowdhury MK, Chadee DN, Zhang Y, Kyriakis JM, Alessandrini AA, Lin HY | title = Phosphorylation of threonine 276 in Smad4 is involved in transforming growth factor-beta-induced nuclear accumulation | journal = American Journal of Physiology. Cell Physiology | volume = 285 | issue = 4 | date = Oct 2003 | pmid = 12801888 | doi = 10.1152/ajpcell.00053.2003 | pages=C823–30}}</ref> and [[GSK3]].<ref>{{cite journal | vauthors = Demagny H, Araki T, De Robertis EM | title = The tumor suppressor Smad4/DPC4 is regulated by phosphorylations that integrate FGF, Wnt, and TGF-β signaling | journal = Cell Reports | volume = 9 | issue = 2 | date = Oct 2014 | pmid = 25373906 | doi = 10.1016/j.celrep.2014.09.020 | pages=688–700| doi-access = free }}</ref> Stimulacija puta FGF ([[faktor rasta fibroblasta]]) dovodi do [[fosforilacija|fosforilacije]]  SMAD4,  pomoću [[vanćelijska kinaza regulirana signalom|Erk]] kanonskog [[MAPK]]-mjesta, smeštenog na [[treonin]] 277. Ova fosforilacija ima dvostruki učinak na aktivnost SMAD4. Prvo, omogućava da dostigne svoj vrhunac transkripcijske aktivnosti, aktiviranjem [[faktor rasta|faktorom rasta]] reguliranog domena za aktivaciju transkripcije koja se nalazi u regiji SMAD4 linkera, SAD ('''S'''mad-'''A'''ctivation '''D'''omain)).<ref>{{cite journal|last1=de Caestecker|first1=Mark P.|title=The Smad4 Activation Domain (SAD) Is a Proline-rich, p300-dependent Transcriptional Activation Domain|journal=The Journal of Biological Chemistry|volume=275|issue=3|pages=2115–2122|doi=10.1074/jbc.275.3.2115|pmid=10636916|year=2000|doi-access=free}}</ref> Drugo, [[MAPK]] primari SMAD4-a za [[GSK3]] posredovane fosforilacije koje uzrokuju inhibiciju transkripcije, a takođe generiraju fosfodegron koji se koristi kao mjesto pristajanja ubikvitinskih [[E3-ligaza]] beta-transducin ponavljajućih sadržaja ([[BTRC|beta-TrCP]]), koji poliubikvitinira SMAD4 i  razgrađuje ga u [[proteasom]]u.<ref>{{cite journal | last1 =Demagny | first1 = Hadrien | last2 = De Robertis | first2 = Edward M.|title=Smad4/DPC4: a Barrier against Tumor Progression driven by RTK/Ras/Erk and Wnt/GSK3 signaling | journal = Molecular & Cellular Oncology | volume = 3 | issue = 2 | doi = 10.4161/23723556.2014.989133 | pmid = 27308623 | name-list-style = vanc | pages=e989133| year = 2015 | pmc = 4905428 }}</ref> Predložena je [[fosforilacija]] SMAD4 [[GSK3]] za regulaciju stabilnosti proteina, tokom napredovanja gušteračinog  raka i [[rak debelog crijeva|karcinoma debelog crijeva]].<ref>{{cite journal | last1 = Demagny | first1 = Hadrien | last2 = De Robertis | first2 = Edward M. | title = Point Mutations in the Tumor Suppressor Smad4/DPC4 Enhance its Phosphorylation by GSK3 and Reversibly Inactivate TGF-β Signaling | journal = Molecular & Cellular Oncology | doi = 10.1080/23723556.2015.1025181 | pmid = 27308538 | name-list-style = vanc | volume=3 | issue = 1 | pages=e1025181| year = 2015 | pmc = 4845174 }}</ref>

U jedru, heteromerni kompleks veže promotore i stupa u interakciju s transkripcijskim aktivatorima. Kompleksi [[SMAD3]]/SMAD4 mogu direktno vezati SBE. Ove asocijacije su slabe i trebaju dodatne [[faktor transkripcije|faktore transkripcije]], kao što su članovi porodice [[AP-1 (faktor transkripcije)|AP-1]], [[TFE3]] i [[FoxG1]],  za regulaciju [[ekspresija gena|ekspresije gena]].<ref>{{cite journal | vauthors = Inman GJ | title = Linking Smads and transcriptional activation | journal = The Biochemical Journal | volume = 386 | issue = Pt 1 | pages = e1–e3 | date = Feb 2005 | pmid = 15702493 | pmc=1134782 | doi=10.1042/bj20042133}}</ref>

Mnogi [[ligand]]i TGFβ-a koriste ovaj [[TGFβ signalni put|put]], a zatim je SMAD4 uključen u mnoge ćelijske funkcije kao što su [[ćelijska diferencijacija|diferencijacija]], [[apoptoza]], [[gastrulacija]], [[embriogeneza]] i [[ćelijski ciklus]].

== Klinički značaj ==

Genetički eksperimenti poput [[nokaut-gen]]a (KO), koji se sastoje u modificiranju ili inaktivaciji gena, mogu se izvesti kako bi se vidjeli efekti disfunkcionalnog SMAD4 na ispitivani organizam. Eksperimenti se često izvode na kućnom mišu (''[[Mus musculus]]'').

Pokazano je da u mišjem KO '' SMAD4 '', [[zrnaste ćelije]], koje luče [[hormon]]e i [[faktor rasta|faktore rasta]] tokom razvoja [[oocit]]a, podvrgavaju se prijevremenoj luteinizaciji i izražavaju niže nivoe [[FSH receptor|receptora za stimuliranje folikula]] (FSHR) i viši nivoi [[LH-receptor|receptora luteinizirajućeg hormona]] (LHR). To je dijelom moguće zbog oštećenja efekata [[BMP7|morfogenetskog proteina kostiju-7]], jer BMP-7 koristi signalni put SMAD4.<ref name="pmid19108831">{{cite journal | vauthors = Shi J, Yoshino O, Osuga Y, Nishii O, Yano T, Taketani Y | title = Bone morphogenetic protein 7 (BMP-7) increases the expression of follicle-stimulating hormone (FSH) receptor in human granulosa cells | journal = Fertility and Sterility | volume = 93 | issue = 4 | pages = 1273–9 | date = Mar 2010 | pmid = 19108831 | doi = 10.1016/j.fertnstert.2008.11.014 }}</ref><ref name="pmid16513794">{{cite journal | vauthors = Pangas SA, Li X, Robertson EJ, Matzuk MM | title = Premature luteinization and cumulus cell defects in ovarian-specific Smad4 knockout mice | journal = Molecular Endocrinology | volume = 20 | issue = 6 | pages = 1406–22 | date = Jun 2006 | pmid = 16513794 | doi = 10.1210/me.2005-0462 | doi-access = free }}</ref>

Delecije u genima koji kodiraju SMAD1 i [[SMAD5]] također su povezane sa metastaznim tumorima granulastih  ćelija kod miševa.<ref>{{cite journal | vauthors = Middlebrook BS, Eldin K, Li X, Shivasankaran S, Pangas SA | year = 2009 | title = Smad1-Smad5 ovarian conditional knockout mice develop a disease profile similar to the juvenile form of human granulosa cell tumors | journal = Endocrinology | volume = 150 | issue = 12| pages = 5208–17 | doi = 10.1210/en.2009-0644 | pmid = 19819941 | pmc = 2819741 | doi-access = free }}</ref>

SMAD4 je često mutiran kod mnogih karcinoma. Mutacija se može naslijediti ili steći tokom životnog vijeka. Ako se naslijedi, utiče i na [[soma (biologija)|somatske]] ćelije i na ćelije reproduktivnih organa. Ako se mutacija ''SMAD 4'' stekne (''[[de novo]]''), postojat će samo u određenim somatskim ćelijama. Zapravo, SMAD 4 ne sintetiziraju sve ćelije. Protein je prisutan u ćelijama  organa kao što su [[koža]], [[gušterača]], [[debelo crijevo]], [[maternica]] i u [[epitel]]u. Takođe ga proizvode i [[fibroblasti]].

Funkcionalni SMAD 4 sudjeluje u regulaciji puta transdukcije TGF-β signala, koji negativno regulira rast epitelnih ćelija i [[vanćelijski matriks]] (ECM). Kada se promijeni struktura SMAD 4, [[ekspresija gena]] uključenih u rast ćelija više nije regulirana i ćelijskaa proliferacija može trajati bez ikakve inhibicije. Veliki broj ćelijskih dioba dovodi do stvaranja tumora, a zatim do multiploidnih [[rak debelog crijeva|kolorektumskih karcinoma]] i [[rak gušterače|karcinom pankreasa]]. Nalazi se inaktiviran u najmanje 50% karcinoma gušterače.<ref name="isbn0-7216-0187-1">{{cite book | last1 = Cotran | first1 =  Ramzi S. | last2 = Kumar | first2 = Vinay | last3 = Fausto | first3 = Nelson | last4 = Robbins | first4 = Stanley L. | last5 = Abbas | first5 = Abul K. | title = Robbins and Cotran pathologic basis of disease | edition = 7th | publisher = Elsevier Saunders | location = St. Louis, Mo | year = 2005  | isbn = 0-7216-0187-1 }}</ref>

Pokazalo se da somatske mutacije pronađene u humano
ljudskom karcinomu domene MH1 SMAD 4 inhibiraju funkciju vezivanja DNK ovog domena.

Pronađen je i mutirani SMAD 4 kod osoba sa [[autosomno nasljeđivanje|autosomno dominantnom]] bolešću [[sindrom juvenilne polipoze]] (JPS). JPS karakteriziraju hamartomatozni polipi u gastrointestinalnom traktu (GI). Ti polipi obično su benigni, ali su u većem riziku od razvoja [[rak crijeva|gastrointestinalnog karcinoma]], posebno [[rak debelog crijeva|karcinoma debelog crijeva]].
Utvrđeno je oko 60 mutacija koje uzrokuju JPS. Povezani su s proizvodnjom manjeg SMAD 4, s nedostajućim domenima koji sprečavaju protein da se veže za R-SMADS i stvara [[heteromer]]ne komplekse.

Mutacije u '' SMAD4 '' (uglavnom supstitucije) mogu izazvati [[Myhreov sindrom]], rijetki nasljedni poremećaj koji karakteriziraju mentalne smetnje, [[nizak rast]], neobične crte lica i razne abnormalnosti kostiju.<ref>{{cite web | title = Growth-Mental Deficiency Syndrome of Myhre | work = National Organization for rare disorders | url = http://www.rarediseases.org/rare-disease-information/rare-diseases/byID/1075/viewFullReport | access-date = 6. 6. 2021 | archive-date = 2. 4. 2015 | archive-url = https://web.archive.org/web/20150402151301/http://www.rarediseases.org/rare-disease-information/rare-diseases/byID/1075/viewFullReport | url-status = dead }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Caputo V, Bocchinfuso G, Castori M, Traversa A, Pizzuti A, Stella L, Grammatico P, Tartaglia M | title = Novel SMAD4 mutation causing Myhre syndrome | journal = American Journal of Medical Genetics Part A | volume = 164A | issue = 7 | pages = 1835–40 | date = Jul 2014 | pmid = 24715504 | doi = 10.1002/ajmg.a.36544 | s2cid = 5294309 }}</ref>

== Reference==
{{Reflist}}

== Dopunska literatura ==
{{refbegin|33em}}
* {{cite journal | vauthors = Miyazono K | title = TGF-beta signaling by Smad proteins | journal = Cytokine & Growth Factor Reviews | volume = 11 | issue = 1–2 | pages = 15–22 | year = 2000 | pmid = 10708949 | doi = 10.1016/S1359-6101(99)00025-8 }}
* {{cite journal | vauthors = Wrana JL, Attisano L | title = The Smad pathway | journal = Cytokine & Growth Factor Reviews | volume = 11 | issue = 1–2 | pages = 5–13 | year = 2000 | pmid = 10708948 | doi = 10.1016/S1359-6101(99)00024-6 }}
* {{cite journal | vauthors = Verschueren K, Huylebroeck D | title = Remarkable versatility of Smad proteins in the nucleus of transforming growth factor-beta activated cells | journal = Cytokine & Growth Factor Reviews | volume = 10 | issue = 3–4 | pages = 187–99 | year = 2000 | pmid = 10647776 | doi = 10.1016/S1359-6101(99)00012-X }}
* {{cite journal | vauthors = Massagué J | title = TGF-beta signal transduction | journal = Annual Review of Biochemistry | volume = 67 | pages = 753–91 | year = 1998 | pmid = 9759503 | doi = 10.1146/annurev.biochem.67.1.753 | doi-access = free }}
* {{cite journal | vauthors = Klein-Scory S, Zapatka M, Eilert-Micus C, Hoppe S, Schwarz E, Schmiegel W, Hahn SA, Schwarte-Waldhoff I | title = High-level inducible Smad4-reexpression in the cervical cancer cell line C4-II is associated with a gene expression profile that predicts a preferential role of Smad4 in extracellular matrix composition | journal = BMC Cancer | volume = 7 | pages = 209 | year = 2008 | pmid = 17997817 | pmc = 2186346 | doi = 10.1186/1471-2407-7-209 }}
* {{cite journal | vauthors = Kalo E, Buganim Y, Shapira KE, Besserglick H, Goldfinger N, Weisz L, Stambolsky P, Henis YI, Rotter V | title = Mutant p53 attenuates the SMAD-dependent transforming growth factor beta1 (TGF-beta1) signaling pathway by repressing the expression of TGF-beta receptor type II | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 27 | issue = 23 | pages = 8228–42 | date = Dec 2007 | pmid = 17875924 | pmc = 2169171 | doi = 10.1128/MCB.00374-07 }}
* {{cite journal | vauthors = Aretz S, Stienen D, Uhlhaas S, Stolte M, Entius MM, Loff S, Back W, Kaufmann A, Keller KM, Blaas SH, Siebert R, Vogt S, Spranger S, Holinski-Feder E, Sunde L, Propping P, Friedl W | title = High proportion of large genomic deletions and a genotype phenotype update in 80 unrelated families with juvenile polyposis syndrome | journal = Journal of Medical Genetics | volume = 44 | issue = 11 | pages = 702–9 | date = Nov 2007 | pmid = 17873119 | pmc = 2752176 | doi = 10.1136/jmg.2007.052506 }}
* {{cite journal | vauthors = Ali S, Cohen C, Little JV, Sequeira JH, Mosunjac MB, Siddiqui MT | title = The utility of SMAD4 as a diagnostic immunohistochemical marker for pancreatic adenocarcinoma, and its expression in other solid tumors | journal = Diagnostic Cytopathology | volume = 35 | issue = 10 | pages = 644–8 | date = Oct 2007 | pmid = 17854080 | doi = 10.1002/dc.20715 | s2cid = 36682992 }}
* {{cite journal | vauthors = Milet J, Dehais V, Bourgain C, Jouanolle AM, Mosser A, Perrin M, Morcet J, Brissot P, David V, Deugnier Y, Mosser J | title = Common variants in the BMP2, BMP4, and HJV genes of the hepcidin regulation pathway modulate HFE hemochromatosis penetrance | journal = American Journal of Human Genetics | volume = 81 | issue = 4 | pages = 799–807 | date = Oct 2007 | pmid = 17847004 | pmc = 2227929 | doi = 10.1086/520001 }}
* {{cite journal | vauthors = Salek C, Benesova L, Zavoral M, Nosek V, Kasperova L, Ryska M, Strnad R, Traboulsi E, Minarik M | title = Evaluation of clinical relevance of examining K-ras, p16 and p53 mutations along with allelic losses at 9p and 18q in EUS-guided fine needle aspiration samples of patients with chronic pancreatitis and pancreatic cancer | journal = World Journal of Gastroenterology | volume = 13 | issue = 27 | pages = 3714–20 | date = Jul 2007 | pmid = 17659731 | pmc = 4250643 | doi =  10.3748/wjg.v13.i27.3714}}
* {{cite journal | vauthors = Sebestyén A, Hajdu M, Kis L, Barna G, Kopper L | title = Smad4-independent, PP2A-dependent apoptotic effect of exogenous transforming growth factor beta 1 in lymphoma cells | journal = Experimental Cell Research | volume = 313 | issue = 15 | pages = 3167–74 | date = Sep 2007 | pmid = 17643425 | doi = 10.1016/j.yexcr.2007.05.028 }}
* {{cite journal | vauthors = Martin MM, Buckenberger JA, Jiang J, Malana GE, Knoell DL, Feldman DS, Elton TS | title = TGF-beta1 stimulates human AT1 receptor expression in lung fibroblasts by cross talk between the Smad, p38 MAPK, JNK, and PI3K signaling pathways | journal = American Journal of Physiology. Lung Cellular and Molecular Physiology | volume = 293 | issue = 3 | pages = L790–9 | date = Sep 2007 | pmid = 17601799 | pmc = 2413071 | doi = 10.1152/ajplung.00099.2007 }}
* {{cite journal | vauthors = Levy L, Howell M, Das D, Harkin S, Episkopou V, Hill CS | title = Arkadia activates Smad3/Smad4-dependent transcription by triggering signal-induced SnoN degradation | journal = Molecular and Cellular Biology | volume = 27 | issue = 17 | pages = 6068–83 | date = Sep 2007 | pmid = 17591695 | pmc = 1952153 | doi = 10.1128/MCB.00664-07 }}
* {{cite journal | vauthors = Grijelmo C, Rodrigue C, Svrcek M, Bruyneel E, Hendrix A, de Wever O, Gespach C | title = Proinvasive activity of BMP-7 through SMAD4/src-independent and ERK/Rac/JNK-dependent signaling pathways in colon cancer cells | journal = Cellular Signalling | volume = 19 | issue = 8 | pages = 1722–32 | date = Aug 2007 | pmid = 17478078 | doi = 10.1016/j.cellsig.2007.03.008 }}
* {{cite journal | vauthors = Sonegawa H, Nukui T, Li DW, Takaishi M, Sakaguchi M, Huh NH | title = Involvement of deterioration in S100C/A11-mediated pathway in resistance of human squamous cancer cell lines to TGFbeta-induced growth suppression | journal = Journal of Molecular Medicine | volume = 85 | issue = 7 | pages = 753–62 | date = Jul 2007 | pmid = 17476473 | doi = 10.1007/s00109-007-0180-7 | s2cid = 15667203 | url = http://ousar.lib.okayama-u.ac.jp/12990 }}
* {{cite journal | vauthors = Sheikh AA, Vimalachandran D, Thompson CC, Jenkins RE, Nedjadi T, Shekouh A, Campbell F, Dodson A, Prime W, Crnogorac-Jurcevic T, Lemoine NR, Costello E | title = The expression of S100A8 in pancreatic cancer-associated monocytes is associated with the Smad4 status of pancreatic cancer cells | journal = Proteomics | volume = 7 | issue = 11 | pages = 1929–40 | date = Jun 2007 | pmid = 17469085 | doi = 10.1002/pmic.200700072 }}
* {{cite journal | vauthors = Popović Hadzija M, Korolija M, Jakić Razumović J, Pavković P, Hadzija M, Kapitanović S | title = K-ras and Dpc4 mutations in chronic pancreatitis: case series | journal = Croatian Medical Journal | volume = 48 | issue = 2 | pages = 218–24 | date = Apr 2007 | pmid = 17436386 | pmc = 2080529 }}
* {{cite journal | vauthors = Losi L, Bouzourene H, Benhattar J | title = Loss of Smad4 expression predicts liver metastasis in human colorectal cancer | journal = Oncology Reports | volume = 17 | issue = 5 | pages = 1095–9 | date = maj 2007 | pmid = 17390050 | doi = 10.3892/or.17.5.1095 | doi-access = free }}
* {{cite journal | vauthors = Karlsson G, Blank U, Moody JL, Ehinger M, Singbrant S, Deng CX, Karlsson S | title = Smad4 is critical for self-renewal of hematopoietic stem cells | journal = The Journal of Experimental Medicine | volume = 204 | issue = 3 | pages = 467–74 | date = Mar 2007 | pmid = 17353364 | pmc = 2137898 | doi = 10.1084/jem.20060465 }}
* {{cite journal | vauthors = Takano S, Kanai F, Jazag A, Ijichi H, Yao J, Ogawa H, Enomoto N, Omata M, Nakao A | title = Smad4 is essential for down-regulation of E-cadherin induced by TGF-beta in pancreatic cancer cell line PANC-1 | journal = Journal of Biochemistry | volume = 141 | issue = 3 | pages = 345–51 | date = Mar 2007 | pmid = 17301079 | doi = 10.1093/jb/mvm039 }}
{{refend}}

== Vanjski linkovi ==
* [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1351/  GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia]
* [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1469/  GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Juvenile Polyposis Syndrome]
* [http://www.arup.utah.edu/database/SMAD4/SMAD4_welcome.php SMAD4 gene variant database]

{{TGF beta signalizacija}}
{{Geni supresije tumora}}
{{Transkripcijski faktori}}
{{Superporodični modulatori TGFβ receptora}}

{{DEFAULTSORT:Mothers Against Decapentaplegic Homolog 4}}
[[Kategorija:Razvojni geni i proteini]]
[[Kategorija:MH1 domen]]
[[Kategorija:MH2 domen]]
[[Kategorija:Faktori transkripcije]]
[[Kategorija:Ljudski proteini]]
[[Kategorija:Geni na hromosomu 18]]
[[Kategorija:Proteomika]]