Diskussion:Götz Wolf

Die Forschung in den vergangenen zehn Jahren und die Identifizierung der vererbten Formen haben gezeigt, dass es sich beim Morbus Parkinson (MP) nicht um eine einheitliche Erkrankung handelt, sondern um eine heterogene Gruppe von Erkrankungen mit einem Spektrum von klinischen und pathologischen Ausprägungen (PARK1 bis PARK13). Monogene Formen des MP sind für etwa fünf bis zehn Prozent aller Patienten mit MP verantwortlich. Unter diesen sind Punktmutationen des alpha-Synuclein Gens (SNCA-Gen, PARK1) von besonderem Interesse, da alpha-Synuclein (SNCA) die Hauptkomponente der Lewy-Körper bei familiärem und sporadischem MP darstellt [Spillantini, 1997]. Der PARK1 Lokus wurde in einer großen Familie mit dominant vererbten MP- und Lewy-Körperchen Pathologie kartiert; zwei weitere Punktmutationen mit hoher Penetranz wurden in großen Familien identifiziert, aber nicht bei Patienten mit sporadischem MP [Polymeropoulos, 1997; Kruger, 1998; Zarranz, 2004; Berg, 2005]. Wie der Name impliziert, wurde SNCA initial als synaptisches und nukleäres Protein identifiziert [Maroteaux, 1988]. Trotz intensiver Studien ist die genaue Rolle von SNCA noch nicht klar definiert: es gibt Anzeichen dafür, dass SNCA bei der Aufrechterhaltung des synaptischen Vesikel-Pools eine Rolle spielt und Dopaminfreisetzung moduliert, aber SNCA knockout-Mäuse haben keinen offensichtlichen Phänotyp [Abeliovich, 2000; Murphy, 2000]. Interessanterweise wurden kürzlich, möglicherweise als Ausdruck einer frühen synaptischen Störung, SNCA-Aggregate in der präsynaptischen Fraktion aus menschlichem Hirngewebe identifiziert, wobei die genaue Beziehung zwischen Aggregation, zellulärer Dysfunktion und Zelltod bislang nicht bekannt ist [Kramer, 2007]. Neben Veränderungen der Aminosäuresequenz führen aber auch Duplikationen und Triplikationen zu einer Zunahme der Tendenz des Proteins Oligomere und fibrilläre Aggregate zu bilden, sodass der Regulation der SNCA-Expression und -Translation eine wichtige, zumindest modulierende Bedeutung zukommt [Singleton, 2003].

Veränderungen in regulatorischen Regionen des SNCA-Gens könnten auch mit einem höheren Risiko für die Entwicklung des MP einhergehen. Mehrere Studien haben Assoziationen von verschiedenen genetischen Varianten (single nucleotide polymorphisms; SNP) in der Promoterregion und anderen Sequenzabschnitten des SNCA-Gens mit sporadischem MP gefunden (PD Gene Database). Jüngste Untersuchungen legen eine mögliche Assoziation einzelner SNP auch in der nicht kodierenden Sequenz mit dem SNCA Expressionsniveau nahe [Fuchs, 2008].