משתמש:Yuval1202/טיוטה – הבדלי גרסאות
עריכה |
Sunoftomorrow (שיחה | תרומות) עריכה ,קישור פנימי |
||
| (גרסת ביניים אחת של אותה משתמשת אינה מוצגת) | |||
| שורה 1: | שורה 1: | ||
המושג סינטניה (Synteny) נגזר מהמילה היווניות שמשמעותה "מאותו קטע".בתחום [[גנטיקה|הגנטיקה |
המושג סינטניה (Synteny) נגזר מהמילה היווניות שמשמעותה "מאותו קטע".בתחום [[גנטיקה|הגנטיקה]]. המושג מתייחס להימצאותם של [[גן (ביולוגיה)|גנ]]<nowiki/>ים על גבי אותו [[כרומוזום]] בתוך פרט או מין, ובמיוחד לשימור סדר הגנים על גבי הכרומוזום בין מינים שונים (איור 1).[[קובץ:דוגמא לסינטניה בין כרומוזומים של שני אורגניזמים שונים.png|ממוזער|564x564px|'''איור 1: דוגמא לסינטניה בין כרומוזומים של שני אורגניזמים שונים.''' הצבעים בכרומוזומים של אורגניזם 1 מייצגים אזורים הומולוגיים לכרומוזום של אורגניזם 2 באותו הצבע. לדוגמה, רצפים הומולוגיים לכרומוזום 1 של אורגניזם 2 נמצאים בעיקר בכרומוזומים 1 ו-2 של אורגניזם 1, אך גם בכרומוזום 3. ]] |
||
| ⚫ | [[ריצוף DNA|ריצוף]] ומיפוי גנומי מאפשרים השוואה בין המבנה הכללי של הגנום של מינים רבים ושונים. מינים בעלי קשר אבולוציוני קרוב נוטים להציג דפוס דומה של גנים הממוקמים באותו סדר ובאותו אזור לאורך הגנום. מצב זה, ידוע בשם סינטניה, המתייחס לקיומם של רצפי כרומוזומים שמורים בין מינים. לדוגמה, רבים מהגנים של בני האדם מצויים יחד באזורים סינטניים לאלו של יונקים אחרים כמו [[קופים]], [[פרה|פר]]<nowiki/>ות, [[מכרסמים]] וכו' <ref>{{צ-מאמר|מחבר=Amit U Sinha, Jaroslaw Meller|שם=Cinteny: flexible analysis and visualization of synteny and genome rearrangements in multiple organisms|כתב עת=BMC Bioinformatics|כרך=8|שנת הוצאה=2007-03-08|עמ=82|doi=10.1186/1471-2105-8-82|קישור=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1821339/}}</ref>. |
||
ובמיוחד לשימור סדר הגנים על גבי הכרומוזום בין מינים שונים (איור 1). |
|||
[[קובץ:דוגמא לסינטניה בין כרומוזומים של שני אורגניזמים שונים.png|ממוזער|564x564px|'''איור 1: דוגמא לסינטניה בין כרומוזומים של שני אורגניזמים שונים.''' הצבעים בכרומוזומים של אורגניזם 1 מייצגים אזורים הומולוגיים לכרומוזום של אורגניזם 2 באותו הצבע. לדוגמה, רצפים הומולוגיים לכרומוזום 1 של אורגניזם 2 נמצאים בעיקר בכרומוזומים 1 ו-2 של אורגניזם 1, אך גם בכרומוזום 3. ]] |
|||
| ⚫ | ריצוף ומיפוי גנומי מאפשרים השוואה בין המבנה הכללי של הגנום של מינים רבים ושונים. מינים בעלי קשר אבולוציוני קרוב נוטים להציג דפוס דומה של גנים הממוקמים באותו סדר ובאותו אזור לאורך הגנום. מצב זה, ידוע בשם סינטניה, המתייחס לקיומם של רצפי כרומוזומים שמורים בין מינים. לדוגמה, רבים מהגנים של בני |
||
== היסטוריה == |
== היסטוריה == |
||
המושג סינטניה הוגדר לראשונה באופן רשמי בשנת 1971 על ידי הגנטיקאי ג'ון ה. רנוויק, בקונגרס הרביעי של גנטיקה של האדם בפריז <ref>{{צ-ספר|שם=Synteny (Syntenic Genes)|קישור=https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/B9780123749840015084?via=ihub|מו"ל=Academic Press|שנת הוצאה=2013-01-01|מקום הוצאה=San Diego|ISBN=978-0-08-096156-9|עמ=623–626|מחבר=N. Stein}}</ref>.הצורך בהגדרת המושג נוצר עקב |
המושג סינטניה הוגדר לראשונה באופן רשמי בשנת 1971 על ידי הגנטיקאי ג'ון ה. רנוויק, בקונגרס הרביעי של גנטיקה של האדם בפריז <ref>{{צ-ספר|שם=Synteny (Syntenic Genes)|קישור=https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/B9780123749840015084?via=ihub|מו"ל=Academic Press|שנת הוצאה=2013-01-01|מקום הוצאה=San Diego|ISBN=978-0-08-096156-9|עמ=623–626|מחבר=N. Stein}}</ref>.הצורך בהגדרת המושג נוצר עקב מצב שבו גנים הממוקמים על אותו כרומוזום נמצאים במרחק גנטי שלא ניתן לקבוע על פי תדירות [[שחלוף (ביולוגיה)|השחלוף]] ביניהם <ref>{{צ-מאמר|מחבר=Eberhard Passarge, Bernhard Horsthemke, Rosann A. Farber|שם=Incorrect use of the term synteny|כתב עת=Nature Genetics|כרך=23|שנת הוצאה=1999-12|עמ=387–387|doi=10.1038/70486|קישור=https://www.nature.com/articles/ng1299_387a}}</ref>. |
||
== הגדרת המושג הקלאסי: מיקום משותף על גבי אותו הכרומוזום == |
== הגדרת המושג הקלאסי: מיקום משותף על גבי אותו הכרומוזום == |
||
המושג הקלאסי מתבסס על [[תאחיזה|תאחיזה גנטית]], כלומר שני גנים הם בסינטניה כאשר הם ממוקמים קרוב זה לזה על אותו כרומוזום וכאשר תדירות השחלוף ביניהם נמוכה יותר מהצפוי. אולם, ניתן להתייחס לכל הגנים על גבי אותו הכרומוזום כסינטניים, גם אם לא ניתן להבחין בתדירות השחלוף ביניהם לעומת גנים אחרים, למשל כאשר הם מרוחקים מאוד זה מזה. לפיכך, בתיאוריה, כל הגנים המצויים בתאחיזה הם סינטניים, אך לא כל הגנים הסינטניים מצויים בהכרח בתאחיזה קרובה המשפיעה על תדירות הרקומביננטים בשחלוף. לכן השאלה האם שני גנים הם בסינטניה נחקרת בתחום הגנומיקה המודרנית בשיטות אחרות מלבד תדירות השחלוף, כמו Genome walking וריצוף DNA. |
המושג הקלאסי מתבסס על [[תאחיזה|תאחיזה גנטית]], כלומר שני גנים הם בסינטניה כאשר הם ממוקמים קרוב זה לזה על אותו כרומוזום וכאשר תדירות השחלוף ביניהם נמוכה יותר מהצפוי. אולם, ניתן להתייחס לכל הגנים על גבי אותו הכרומוזום כסינטניים, גם אם לא ניתן להבחין בתדירות השחלוף ביניהם לעומת גנים אחרים, למשל כאשר הם מרוחקים מאוד זה מזה. לפיכך, בתיאוריה, כל הגנים המצויים בתאחיזה הם סינטניים, אך לא כל הגנים הסינטניים מצויים בהכרח בתאחיזה קרובה המשפיעה על תדירות הרקומביננטים בשחלוף. לכן השאלה האם שני גנים הם בסינטניה נחקרת בתחום הגנומיקה המודרנית בשיטות אחרות מלבד תדירות השחלוף, כמו Genome walking וריצוף [[DNA]]. |
||
השימוש הרווח במושג 'סינטני' נעשה כדי לתאר את המצב שבו שני [[לוקוס (גנטיקה)|לוקוסים]] גנטיים נמצאים על גבי אותו כרומוזום ושמורים כך בין מינים שונים, אך עדיין הם עשויים להיות מופרדים במרחק גדול מספיק שלא בהכרח אומר שיש ביניהם תאחיזה מלאה. |
השימוש הרווח במושג 'סינטני' נעשה כדי לתאר את המצב שבו שני [[לוקוס (גנטיקה)|לוקוסים]] גנטיים נמצאים על גבי אותו כרומוזום ושמורים כך בין מינים שונים, אך עדיין הם עשויים להיות מופרדים במרחק גדול מספיק שלא בהכרח אומר שיש ביניהם תאחיזה מלאה. |
||
=== לאורך האבולוציה: סינטניה משותפת === |
|||
סינטניה משותפת (הידועה גם בשם סינטניה שמורה) מתארת מצב של מיקום משותף של גנים על כרומוזומים של מינים שונים. במהלך ה[[אבולוציה|אבולוציה,]] שינויים כרומוזומיים שהוליכו לסידור מחדש של הגנום (chromosomal rearrangement), באמצעות [[טרנסלוקציה כרומוזומלית|טרנסלוקציות]], אינברסיות, חסרים והחדרות כרומוזומליות. אלה עלולים להפריד בין שני לוקוסים, וכתוצאה מכך לגרום לאובדן הסינטניות ביניהם. לעומת זאת, טרנסלוקציות יכולות גם לחבר שני חלקים נפרדים של כרומוזומים יחד, וליצור סינטניות חדשה ביניהם – אם תישמר לאחר האירוע. סינטניות שמורה לאורך זמן יכולה גם לשקף את פעולתה של סלקציה במהלך האבולוציה <ref>{{צ-מאמר|מחבר=G. Moreno-Hagelsieb, V. Treviño, E. Pérez-Rueda, T. F. Smith, J. Collado-Vides|שם=Transcription unit conservation in the three domains of life: a perspective from Escherichia coli|כתב עת=Trends in genetics: TIG|כרך=17|שנת הוצאה=2001-04|עמ=175–177|doi=10.1016/s0168-9525(01)02241-7|קישור=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11275307/}}</ref>. |
סינטניה משותפת (הידועה גם בשם סינטניה שמורה) מתארת מצב של מיקום משותף של גנים על כרומוזומים של מינים שונים. במהלך ה[[אבולוציה|אבולוציה,]] שינויים כרומוזומיים שהוליכו לסידור מחדש של הגנום (chromosomal rearrangement), באמצעות [[טרנסלוקציה כרומוזומלית|טרנסלוקציות]], אינברסיות, חסרים והחדרות כרומוזומליות. אלה עלולים להפריד בין שני לוקוסים, וכתוצאה מכך לגרום לאובדן הסינטניות ביניהם. לעומת זאת, טרנסלוקציות יכולות גם לחבר שני חלקים נפרדים של כרומוזומים יחד, וליצור סינטניות חדשה ביניהם – אם תישמר לאחר האירוע. סינטניות שמורה לאורך זמן יכולה גם לשקף את פעולתה של סלקציה במהלך האבולוציה <ref>{{צ-מאמר|מחבר=G. Moreno-Hagelsieb, V. Treviño, E. Pérez-Rueda, T. F. Smith, J. Collado-Vides|שם=Transcription unit conservation in the three domains of life: a perspective from Escherichia coli|כתב עת=Trends in genetics: TIG|כרך=17|שנת הוצאה=2001-04|עמ=175–177|doi=10.1016/s0168-9525(01)02241-7|קישור=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11275307/}}</ref>. |
||
| שורה 21: | שורה 18: | ||
== הגדרת המושג המודרני: שימור סדר הגנים == |
== הגדרת המושג המודרני: שימור סדר הגנים == |
||
המושג סינטניה נמצא כיום (מאז שנות ה-2000) בשימוש נפוץ יותר לתיאור שימור הסדר המדויק של גנים על גבי הכרומוזום |
המושג סינטניה נמצא כיום (מאז שנות ה-2000) בשימוש נפוץ יותר לתיאור שימור הסדר המדויק של גנים על גבי הכרומוזום אצל אורגניזמים שונים שמקורם מ[[אב קדמון משותף]] <ref>{{צ-מאמר|מחבר=Andreas Heger, Chris P. Ponting|שם=Evolutionary rate analyses of orthologs and paralogs from 12 Drosophila genomes|כתב עת=Genome Research|כרך=17|שנת הוצאה=2007-12|עמ=1837–1849|doi=10.1101/gr.6249707|קישור=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2099592/}}</ref><ref>{{צ-מאמר|מחבר=Juan F Poyatos, Laurence D Hurst|שם=The determinants of gene order conservation in yeasts|כתב עת=Genome Biology|כרך=8|שנת הוצאה=2007|עמ=R233|doi=10.1186/gb-2007-8-11-r233|קישור=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2258174/}}</ref><ref>{{צ-מאמר|מחבר=D. A. Dawson, M. Akesson, T. Burke, J. M. Pemberton, J. Slate, B. Hansson|שם=Gene Order and Recombination Rate in Homologous Chromosome Regions of the Chicken and a Passerine Bird|כתב עת=Molecular Biology and Evolution|כרך=24|שנת הוצאה=2007-03-08|עמ=1537–1552|doi=10.1093/molbev/msm071|קישור=https://academic.oup.com/mbe/article/24/7/1537/986859}}</ref><ref>{{צ-מאמר|מחבר=Eberhard Passarge, Bernhard Horsthemke, Rosann A. Farber|שם=Incorrect use of the term synteny|כתב עת=Nature Genetics|כרך=23|שנת הוצאה=1999-12|עמ=387–387|doi=10.1038/70486|קישור=https://www.nature.com/articles/ng1299_387a}}</ref>. |
||
לסינטניה במובן של סדר גנים יש מספר יישומים ב[[גנומיקה]]. סינטניה היא אחד הקריטריונים המהימנים ביותר לביסוס האורתולוגיה (שימור תוכן מדוייק) של אזורים גנומיים במינים שונים. בנוסף, סינטניה יכולה לשקף קשרים תפקודיים חשובים בין גנים. לדוגמה, סדר הגנים ב"Hox cluster", אשר מהווים משפחה גדולה של גנים ששולטים בהתמיינות של תאים ובקביעת מיקום האיברים בגוף במהלך ההתפתחות העוברית<ref>{{צ-מאמר|מחבר=Angel Amores, Allan Force, Yi-Lin Yan, Lucille Joly, Chris Amemiya, Andreas Fritz, Robert K. Ho, James Langeland, Victoria Prince, Yan-Ling Wang, Monte Westerfield, Marc Ekker, John H. Postlethwait|שם=Zebrafish hox Clusters and Vertebrate Genome Evolution|כתב עת=Science|כרך=282|שנת הוצאה=1998-11-27|עמ=1711–1714|doi=10.1126/science.282.5394.1711|קישור=https://www.science.org/doi/10.1126/science.282.5394.1711}}</ref>ומקיימים אינטראקציה רבות זה עם זה, נשמר בכל בעלי החיים מרובי התאים (מטזואה) שנחקרו עד עתה לאורך האבולוציה <ref>{{צ-מאמר|מחבר=Richard A. Young|שם=Control of the Embryonic Stem Cell State|כתב עת=Cell|כרך=144|שנת הוצאה=2011-03|עמ=940–954|doi=10.1016/j.cell.2011.01.032|קישור=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0092867411000717}}</ref>. |
לסינטניה במובן של סדר גנים יש מספר יישומים ב[[גנומיקה]]. סינטניה היא אחד הקריטריונים המהימנים ביותר לביסוס האורתולוגיה (שימור תוכן מדוייק) של אזורים גנומיים במינים שונים. בנוסף, סינטניה יכולה לשקף קשרים תפקודיים חשובים בין גנים. לדוגמה, סדר הגנים ב"Hox cluster", אשר מהווים משפחה גדולה של גנים ששולטים בהתמיינות של תאים ובקביעת מיקום האיברים בגוף במהלך ההתפתחות העוברית<ref>{{צ-מאמר|מחבר=Angel Amores, Allan Force, Yi-Lin Yan, Lucille Joly, Chris Amemiya, Andreas Fritz, Robert K. Ho, James Langeland, Victoria Prince, Yan-Ling Wang, Monte Westerfield, Marc Ekker, John H. Postlethwait|שם=Zebrafish hox Clusters and Vertebrate Genome Evolution|כתב עת=Science|כרך=282|שנת הוצאה=1998-11-27|עמ=1711–1714|doi=10.1126/science.282.5394.1711|קישור=https://www.science.org/doi/10.1126/science.282.5394.1711}}</ref>ומקיימים אינטראקציה רבות זה עם זה, נשמר בכל בעלי החיים מרובי התאים ([[מטזואה]]) שנחקרו עד עתה לאורך האבולוציה <ref>{{צ-מאמר|מחבר=Richard A. Young|שם=Control of the Embryonic Stem Cell State|כתב עת=Cell|כרך=144|שנת הוצאה=2011-03|עמ=940–954|doi=10.1016/j.cell.2011.01.032|קישור=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0092867411000717}}</ref>. |
||
סינטניה נמצאת בשימוש נרחב בחקר גנומים מורכבים. לדוגמא, השוואת גנומים מאפשרת להשתמש במידע על נוכחות ותפקוד גנים באורגניזם מסויים כדי להסיק על נוכחות ותפקוד גנים באורגניזם אחר. למשל, לחיטה יש גנום גדול מאוד ומורכב שקשה לחקור אותו. ב-1994 מחקר ממרכז ג'ון אינס באנגליה והמכון הלאומי למחקר אגרוביולוגי ביפן הוכיח כי לגנום האורז (הנחשב קטן יחסית לחיטה) יש מבנה וסדר גנטי דומים לזה של החיטה <ref>{{צ-מאמר|מחבר=Nori Kurata, Graham Moore, Yoshiaki Nagamura, Tracie Foote, Masahiro Yano, Yuzo Minobe, Mike Gale|שם=Conservation of Genome Structure Between Rice and Wheat|כתב עת=Bio/Technology|כרך=12|שנת הוצאה=1994-03|עמ=276–278|doi=10.1038/nbt0394-276|קישור=https://www.nature.com/articles/nbt0394-276}}</ref>. מחקר נוסף מצא שיש סינטניה נרחבת בין דגנים שונים<ref>{{צ-מאמר|מחבר=Simon Griffiths, Rebecca Sharp, Tracie N. Foote, Isabelle Bertin, Michael Wanous, Steve Reader, Isabelle Colas, Graham Moore|שם=Molecular characterization of Ph1 as a major chromosome pairing locus in polyploid wheat|כתב עת=Nature|כרך=439|שנת הוצאה=2006-02|עמ=749–752|doi=10.1038/nature04434|קישור=https://www.nature.com/articles/nature04434}}</ref>. לפיכך, צמחים כמו אורז יכולים לשמש כמודל למציאת גנים או סמנים גנטיים בעלי עניין שיכולים לשמש בגידול חיטה ובמחקר. |
סינטניה נמצאת בשימוש נרחב בחקר גנומים מורכבים. לדוגמא, השוואת גנומים מאפשרת להשתמש במידע על נוכחות ותפקוד גנים באורגניזם מסויים כדי להסיק על נוכחות ותפקוד גנים באורגניזם אחר. למשל, לחיטה יש גנום גדול מאוד ומורכב שקשה לחקור אותו. ב-1994 מחקר ממרכז ג'ון אינס באנגליה והמכון הלאומי למחקר אגרוביולוגי ביפן הוכיח כי לגנום האורז (הנחשב קטן יחסית לחיטה) יש מבנה וסדר גנטי דומים לזה של החיטה <ref>{{צ-מאמר|מחבר=Nori Kurata, Graham Moore, Yoshiaki Nagamura, Tracie Foote, Masahiro Yano, Yuzo Minobe, Mike Gale|שם=Conservation of Genome Structure Between Rice and Wheat|כתב עת=Bio/Technology|כרך=12|שנת הוצאה=1994-03|עמ=276–278|doi=10.1038/nbt0394-276|קישור=https://www.nature.com/articles/nbt0394-276}}</ref>. מחקר נוסף מצא שיש סינטניה נרחבת בין דגנים שונים<ref>{{צ-מאמר|מחבר=Simon Griffiths, Rebecca Sharp, Tracie N. Foote, Isabelle Bertin, Michael Wanous, Steve Reader, Isabelle Colas, Graham Moore|שם=Molecular characterization of Ph1 as a major chromosome pairing locus in polyploid wheat|כתב עת=Nature|כרך=439|שנת הוצאה=2006-02|עמ=749–752|doi=10.1038/nature04434|קישור=https://www.nature.com/articles/nature04434}}</ref>. לפיכך, צמחים כמו אורז יכולים לשמש כמודל למציאת גנים או סמנים גנטיים בעלי עניין שיכולים לשמש בגידול חיטה ובמחקר. באמצעות שימוש באזורים סינטניים בין גנום האורז לזה של החיטה, התגלה אזור חשוב ביותר בחיטה - הלוקוס Ph1 המעורב ביציבות הגנום ובפוריות<ref>{{צ-מאמר|מחבר=Simon Griffiths, Rebecca Sharp, Tracie N. Foote, Isabelle Bertin, Michael Wanous, Steve Reader, Isabelle Colas, Graham Moore|שם=Molecular characterization of Ph1 as a major chromosome pairing locus in polyploid wheat|כתב עת=Nature|כרך=439|שנת הוצאה=2006-02-01|עמ=749–752|doi=10.1038/nature04434|קישור=https://ui.adsabs.harvard.edu/abs/2006Natur.439..749G}}</ref>. |
||
לכן, חקר סינטניה בין מיני צמחים שונים יכולה לשמש לחקלאות, במטרה להבין את התכונות הגנטיות שמובילות לעמידות למחלות או |
לכן, חקר סינטניה בין מיני צמחים שונים יכולה לשמש לחקלאות, במטרה להבין את התכונות הגנטיות שמובילות לעמידות למחלות או לדרישת תנאי גידול שונים. |
||
סינטניה נמצאת |
סינטניה נמצאת בשימוש נרחב גם בגנומיקה מיקרוביאלית. בזני החיידקים Hyphomicrobiales ו-Enterobacteriales, גנים סינטניים מקודדים למספר רב של [[חלבונים]] [[אנזים|ואנזימים]] שמשתתפים באותם מסלולים ביולוגיים קריטיים בתא<ref>{{צ-מאמר|מחבר=Gabriela Guerrero, Humberto Peralta, Alejandro Aguilar, Rafael Díaz, Miguel Angel Villalobos, Arturo Medrano-Soto, Jaime Mora|שם=Evolutionary, structural and functional relationships revealed by comparative analysis of syntenic genes in Rhizobiales|כתב עת=BMC Evolutionary Biology|כרך=5|שנת הוצאה=2005-10-17|עמ=55|doi=10.1186/1471-2148-5-55|קישור=https://bmcecolevol.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-2148-5-55}}</ref>. גנים סינטניים אלו מדגישים את התלות ההדדית בין הגנים השונים לצורך תפקוד תקין של ה[[תא]]. |
||
דפוסי סינטניה יכולים לשמש כמאפיינים לצורך הסקה על [[פילוגנטיקה|קשרים פילוגנטיים]] בין מינים שונים, ואף להסיק על מבנה הגנום של מינים נכחדים. למשל, כאשר משווים את סדר הגנים בין שני מינים ורואים שסדר הגנים נשמר, זה עשוי להעיד על קשר פילוגנטי קרוב בין המינים הללו. כלומר, המינים הללו ככל הנראה התפתחו ממקור משותף לא רחוק בקנה מידה אבולוציוני. |
דפוסי סינטניה יכולים לשמש כמאפיינים לצורך הסקה על [[פילוגנטיקה|קשרים פילוגנטיים]] בין מינים שונים, ואף להסיק על מבנה הגנום של [[מינים נכחדים]]. למשל, כאשר משווים את סדר הגנים בין שני מינים ורואים שסדר הגנים נשמר, זה עשוי להעיד על קשר פילוגנטי קרוב בין המינים הללו. כלומר, המינים הללו ככל הנראה התפתחו ממקור משותף לא רחוק בקנה מידה אבולוציוני. |
||
לעיתים נעשית הבחנה בין מקרוסינטניה, שבה נשמרת הסינטניה בחלקים גדולים של הכרומוזום, לבין מיקרוסינטניה, שבה נשמרת הסינתניה רק עבור מספר קטן של גנים באזורים ממוקדים של כרומוזום נתון. |
לעיתים נעשית הבחנה בין מקרוסינטניה, שבה נשמרת הסינטניה בחלקים גדולים של הכרומוזום, לבין מיקרוסינטניה, שבה נשמרת הסינתניה רק עבור מספר קטן של גנים באזורים ממוקדים של כרומוזום נתון. |
||
| שורה 46: | שורה 43: | ||
== שימושים במחקר הרפואי == |
== שימושים במחקר הרפואי == |
||
רבים מהגנים הקשורים למחלות גנטיות בבני אדם נמצאים בסדר גנומי שמור גם במינים אחרים, דבר המאפשר להשוות את הגנום האנושי לגנומים של אורגניזמים אחרים ולזהות גנים העלולים להיות מעורבים במחלות<ref>{{צ-מאמר|מחבר=William G. Newman, Graeme C. Black|שם=Diagnosis of Rare Inherited Diseases|שנת הוצאה=2014-07-30|doi=10.1039/9781782624202-00035|קישור=https://books.rsc.org/books/edited-volume/1077/chapter-abstract/896917/Diagnosis-of-Rare-Inherited-Diseases}}</ref>. לדוגמה, הגן ''PAX6'' המעורב בהתפתחות העין ולתפקוד מערכת הראייה נמצא במיקום דומה בגנומים של בני אדם, עכברים |
רבים מהגנים הקשורים למחלות גנטיות בבני אדם נמצאים בסדר גנומי שמור גם במינים אחרים, דבר המאפשר להשוות את הגנום האנושי לגנומים של אורגניזמים אחרים ולזהות גנים העלולים להיות מעורבים במחלות<ref>{{צ-מאמר|מחבר=William G. Newman, Graeme C. Black|שם=Diagnosis of Rare Inherited Diseases|שנת הוצאה=2014-07-30|doi=10.1039/9781782624202-00035|קישור=https://books.rsc.org/books/edited-volume/1077/chapter-abstract/896917/Diagnosis-of-Rare-Inherited-Diseases}}</ref>. לדוגמה, הגן ''PAX6'' המעורב בהתפתחות העין ולתפקוד מערכת הראייה נמצא במיקום דומה בגנומים של בני אדם, [[עכברים]] ו[[דג זברה|דגי זברה]], ומדגים את חשיבותו והתפקיד השמור שלו במהלך ההתפתחות של איבר זה. |
||
השימור הסינטני של גנים מסוימים לא רק מרמז על חשיבות תפקודם, אלא גם על שימור של אלמנטי בקרה משותפים בין המינים השונים. לדוגמה, גנים המעורבים בתהליכי ויסות של התפתחות מערכת העצבים עשויים לשמר אלמנטים בקרתיים דומים, מה שמאפשר להבין את התהליכים הגנטיים והבקרתיים המשותפים הקשורים להפרעות נוירולוגיות בבני אדם ובאורגניזמים מודליים אחרים כמו עכברים. |
השימור הסינטני של גנים מסוימים לא רק מרמז על חשיבות תפקודם, אלא גם על שימור של אלמנטי בקרה משותפים בין המינים השונים. לדוגמה, גנים המעורבים בתהליכי ויסות של התפתחות מערכת העצבים עשויים לשמר אלמנטים בקרתיים דומים, מה שמאפשר להבין את התהליכים הגנטיים והבקרתיים המשותפים הקשורים להפרעות נוירולוגיות בבני אדם ובאורגניזמים מודליים אחרים כמו עכברים. |
||
בנוסף, זיהוי גנים קריטיים שמורים מאפשר לפתח טיפולים גנטיים מדויקים יותר. לדוגמה, הגן '' CFTR'' הקשור למחלה הגנטית ציסטיק פיברוזיס הינו שמור בין מינים שונים. בעזרת ידע זה ניתן לפתח טיפולים שמטרתם לתקן או לפצות על הפגמים באותו גן בעזרת חיות מודל, שבהם ניתן לבדוק טיפולים פוטנציאליים לפני יישומם בבני אדם. |
בנוסף, זיהוי גנים קריטיים שמורים מאפשר לפתח טיפולים גנטיים מדויקים יותר. לדוגמה, הגן '' CFTR'' הקשור למחלה הגנטית [[סיסטיק פיברוזיס|ציסטיק פיברוזיס]] הינו שמור בין מינים שונים. בעזרת ידע זה ניתן לפתח טיפולים שמטרתם לתקן או לפצות על הפגמים באותו גן בעזרת חיות מודל, שבהם ניתן לבדוק טיפולים פוטנציאליים לפני יישומם בבני אדם. |
||
== ראו גם == |
== ראו גם == |
||
* [[שחבור]] |
|||
* [[גנומיקה]] |
|||
● [[גנומיקה השוואתית]] |
● [[גנומיקה השוואתית]] |
||
גרסה אחרונה מ־13:28, 10 בספטמבר 2024
המושג סינטניה (Synteny) נגזר מהמילה היווניות שמשמעותה "מאותו קטע".בתחום הגנטיקה. המושג מתייחס להימצאותם של גנים על גבי אותו כרומוזום בתוך פרט או מין, ובמיוחד לשימור סדר הגנים על גבי הכרומוזום בין מינים שונים (איור 1).
ריצוף ומיפוי גנומי מאפשרים השוואה בין המבנה הכללי של הגנום של מינים רבים ושונים. מינים בעלי קשר אבולוציוני קרוב נוטים להציג דפוס דומה של גנים הממוקמים באותו סדר ובאותו אזור לאורך הגנום. מצב זה, ידוע בשם סינטניה, המתייחס לקיומם של רצפי כרומוזומים שמורים בין מינים. לדוגמה, רבים מהגנים של בני האדם מצויים יחד באזורים סינטניים לאלו של יונקים אחרים כמו קופים, פרות, מכרסמים וכו' [1].
היסטוריה
[עריכת קוד מקור | עריכה]המושג סינטניה הוגדר לראשונה באופן רשמי בשנת 1971 על ידי הגנטיקאי ג'ון ה. רנוויק, בקונגרס הרביעי של גנטיקה של האדם בפריז [2].הצורך בהגדרת המושג נוצר עקב מצב שבו גנים הממוקמים על אותו כרומוזום נמצאים במרחק גנטי שלא ניתן לקבוע על פי תדירות השחלוף ביניהם [3].
הגדרת המושג הקלאסי: מיקום משותף על גבי אותו הכרומוזום
[עריכת קוד מקור | עריכה]המושג הקלאסי מתבסס על תאחיזה גנטית, כלומר שני גנים הם בסינטניה כאשר הם ממוקמים קרוב זה לזה על אותו כרומוזום וכאשר תדירות השחלוף ביניהם נמוכה יותר מהצפוי. אולם, ניתן להתייחס לכל הגנים על גבי אותו הכרומוזום כסינטניים, גם אם לא ניתן להבחין בתדירות השחלוף ביניהם לעומת גנים אחרים, למשל כאשר הם מרוחקים מאוד זה מזה. לפיכך, בתיאוריה, כל הגנים המצויים בתאחיזה הם סינטניים, אך לא כל הגנים הסינטניים מצויים בהכרח בתאחיזה קרובה המשפיעה על תדירות הרקומביננטים בשחלוף. לכן השאלה האם שני גנים הם בסינטניה נחקרת בתחום הגנומיקה המודרנית בשיטות אחרות מלבד תדירות השחלוף, כמו Genome walking וריצוף DNA.
השימוש הרווח במושג 'סינטני' נעשה כדי לתאר את המצב שבו שני לוקוסים גנטיים נמצאים על גבי אותו כרומוזום ושמורים כך בין מינים שונים, אך עדיין הם עשויים להיות מופרדים במרחק גדול מספיק שלא בהכרח אומר שיש ביניהם תאחיזה מלאה.
לאורך האבולוציה: סינטניה משותפת
[עריכת קוד מקור | עריכה]סינטניה משותפת (הידועה גם בשם סינטניה שמורה) מתארת מצב של מיקום משותף של גנים על כרומוזומים של מינים שונים. במהלך האבולוציה, שינויים כרומוזומיים שהוליכו לסידור מחדש של הגנום (chromosomal rearrangement), באמצעות טרנסלוקציות, אינברסיות, חסרים והחדרות כרומוזומליות. אלה עלולים להפריד בין שני לוקוסים, וכתוצאה מכך לגרום לאובדן הסינטניות ביניהם. לעומת זאת, טרנסלוקציות יכולות גם לחבר שני חלקים נפרדים של כרומוזומים יחד, וליצור סינטניות חדשה ביניהם – אם תישמר לאחר האירוע. סינטניות שמורה לאורך זמן יכולה גם לשקף את פעולתה של סלקציה במהלך האבולוציה [4].
לפיכך, סינטניה במובן הרחב מוגדרת כשימור תוכן הגנים על אותו הכרומוזום באורגניזמים שונים, גם ללא שימור הסדר בין הגנים. שימור זה נקרא גם כמזוסינטניה[5].
היבט נוסף בסינטניה הוא הבנת האופן שבו אלמנטים גנטיים ניידים (MGEs) משפיעים על תפקוד הגנום. אלמנטים גנטיים ניידים, כמו טרנספוזונים, יכולים לשבש אזורים סינטניים שמורים על ידי החדרת גנים חדשים או שינוי אלמנטים בקרתיים בגנום, מה שמוביל לשונות בביטוי ותפקוד הגנים. שיבוש זה יכול לגרום ליצירת תכונות ספציפיות לאוכלוסייה, מה שעלול לגרום לסיכון פיתוח מחלות מסוימות, שכן אלמנטים אלה משנים את הארכיטקטורה הגנטית בדרכים המשקפות הסתגלות אבולוציונית [6].
הגדרת המושג המודרני: שימור סדר הגנים
[עריכת קוד מקור | עריכה]המושג סינטניה נמצא כיום (מאז שנות ה-2000) בשימוש נפוץ יותר לתיאור שימור הסדר המדויק של גנים על גבי הכרומוזום אצל אורגניזמים שונים שמקורם מאב קדמון משותף [7][8][9][10].
לסינטניה במובן של סדר גנים יש מספר יישומים בגנומיקה. סינטניה היא אחד הקריטריונים המהימנים ביותר לביסוס האורתולוגיה (שימור תוכן מדוייק) של אזורים גנומיים במינים שונים. בנוסף, סינטניה יכולה לשקף קשרים תפקודיים חשובים בין גנים. לדוגמה, סדר הגנים ב"Hox cluster", אשר מהווים משפחה גדולה של גנים ששולטים בהתמיינות של תאים ובקביעת מיקום האיברים בגוף במהלך ההתפתחות העוברית[11]ומקיימים אינטראקציה רבות זה עם זה, נשמר בכל בעלי החיים מרובי התאים (מטזואה) שנחקרו עד עתה לאורך האבולוציה [12].
סינטניה נמצאת בשימוש נרחב בחקר גנומים מורכבים. לדוגמא, השוואת גנומים מאפשרת להשתמש במידע על נוכחות ותפקוד גנים באורגניזם מסויים כדי להסיק על נוכחות ותפקוד גנים באורגניזם אחר. למשל, לחיטה יש גנום גדול מאוד ומורכב שקשה לחקור אותו. ב-1994 מחקר ממרכז ג'ון אינס באנגליה והמכון הלאומי למחקר אגרוביולוגי ביפן הוכיח כי לגנום האורז (הנחשב קטן יחסית לחיטה) יש מבנה וסדר גנטי דומים לזה של החיטה [13]. מחקר נוסף מצא שיש סינטניה נרחבת בין דגנים שונים[14]. לפיכך, צמחים כמו אורז יכולים לשמש כמודל למציאת גנים או סמנים גנטיים בעלי עניין שיכולים לשמש בגידול חיטה ובמחקר. באמצעות שימוש באזורים סינטניים בין גנום האורז לזה של החיטה, התגלה אזור חשוב ביותר בחיטה - הלוקוס Ph1 המעורב ביציבות הגנום ובפוריות[15].
לכן, חקר סינטניה בין מיני צמחים שונים יכולה לשמש לחקלאות, במטרה להבין את התכונות הגנטיות שמובילות לעמידות למחלות או לדרישת תנאי גידול שונים.
סינטניה נמצאת בשימוש נרחב גם בגנומיקה מיקרוביאלית. בזני החיידקים Hyphomicrobiales ו-Enterobacteriales, גנים סינטניים מקודדים למספר רב של חלבונים ואנזימים שמשתתפים באותם מסלולים ביולוגיים קריטיים בתא[16]. גנים סינטניים אלו מדגישים את התלות ההדדית בין הגנים השונים לצורך תפקוד תקין של התא.
דפוסי סינטניה יכולים לשמש כמאפיינים לצורך הסקה על קשרים פילוגנטיים בין מינים שונים, ואף להסיק על מבנה הגנום של מינים נכחדים. למשל, כאשר משווים את סדר הגנים בין שני מינים ורואים שסדר הגנים נשמר, זה עשוי להעיד על קשר פילוגנטי קרוב בין המינים הללו. כלומר, המינים הללו ככל הנראה התפתחו ממקור משותף לא רחוק בקנה מידה אבולוציוני.
לעיתים נעשית הבחנה בין מקרוסינטניה, שבה נשמרת הסינטניה בחלקים גדולים של הכרומוזום, לבין מיקרוסינטניה, שבה נשמרת הסינתניה רק עבור מספר קטן של גנים באזורים ממוקדים של כרומוזום נתון.
שימושים חישוביים
[עריכת קוד מקור | עריכה]ניתן להסיק על סינטניות משותפת בין מינים שונים מהרצפים הגנומיים שלהם. דבר זה נעשה בדרך כלל באמצעות שימוש באלגוריתם Multiple Collinearity Scan) MCScan), המאתר אזורים סינטניים בין מינים על ידי השוואת הגנים ההומולוגיים שלהם וחיפוש אחר דפוסים של סדר גנים בקנה מידה כרומוזומלי. ההומולוגיה ברמת רצף ה-DNA נקבעת בדרך כלל על פי כלים כמו Basic Local Alignment Search Tool (BLAST) אשר משווה רצפי DNA כדי למצוא דמיון ביניהם ומעניק להם ציון המתאר את רמת הדמיון. כל גן הומולוגי מקבל ציון המתבסס על ההסתברות שהרצף שלו מופיע בגנומים שונים. לאחר מציאת הגנים ההומולוגיים, MCScan משווה את המיקום של גנים אלה על פני הכרומוזומים של המינים הנחקרים. האלגוריתם מחפש אזורים בהם סדר הגנים נשמר בקנה מידה כרומוזומלי, מה שמעיד על סינטניה. האלגוריתם מאפשר לבחור את הניקוד הטוב ביותר עבור גנים הומולוגיים משותפים בין מינים, תוך התחשבות באובדן גנים שאולי התרחש במהלך האבולוציה[17].
בנוסף, לגנים סינטניים יש שימושים חישוביים נוספים בתחומי הגנומיקה והביואינפורמטיקה. למשל ניתן להשתמש בגנים סינטניים עבור ניתוח של קבוצות גנים אורתולוגיות. האלגוריתם 3000 Syntenizer מודד את מידת הסינטניות המשותפת בין שני גנים כדי לסנן גנים פרלוגים על מנת לקבל מידע על קבוצות גנים אורתולוגיות [18].
כלי נוסף הוא SynFind, שבאמצעותו נעשה שימוש אינטרנטי המסייע לזהות אזורים סינטניים שמורים, ומספק נתונים חשובים עבור משפחות גנים ספציפיות ועבור ניתוחים גנומיים בקנה מידה גדול [19].
יתר על כן, שימוש בסינטניה מסייע בהבנת הסידור הכרומוזומלי בין מינים ותורם למחקרים על התפתחות הכרומוזומים וזיהוי של לוקוסים הקשורים לתכונות כמותיות [20].
שימושים במחקר הרפואי
[עריכת קוד מקור | עריכה]רבים מהגנים הקשורים למחלות גנטיות בבני אדם נמצאים בסדר גנומי שמור גם במינים אחרים, דבר המאפשר להשוות את הגנום האנושי לגנומים של אורגניזמים אחרים ולזהות גנים העלולים להיות מעורבים במחלות[21]. לדוגמה, הגן PAX6 המעורב בהתפתחות העין ולתפקוד מערכת הראייה נמצא במיקום דומה בגנומים של בני אדם, עכברים ודגי זברה, ומדגים את חשיבותו והתפקיד השמור שלו במהלך ההתפתחות של איבר זה.
השימור הסינטני של גנים מסוימים לא רק מרמז על חשיבות תפקודם, אלא גם על שימור של אלמנטי בקרה משותפים בין המינים השונים. לדוגמה, גנים המעורבים בתהליכי ויסות של התפתחות מערכת העצבים עשויים לשמר אלמנטים בקרתיים דומים, מה שמאפשר להבין את התהליכים הגנטיים והבקרתיים המשותפים הקשורים להפרעות נוירולוגיות בבני אדם ובאורגניזמים מודליים אחרים כמו עכברים.
בנוסף, זיהוי גנים קריטיים שמורים מאפשר לפתח טיפולים גנטיים מדויקים יותר. לדוגמה, הגן CFTR הקשור למחלה הגנטית ציסטיק פיברוזיס הינו שמור בין מינים שונים. בעזרת ידע זה ניתן לפתח טיפולים שמטרתם לתקן או לפצות על הפגמים באותו גן בעזרת חיות מודל, שבהם ניתן לבדוק טיפולים פוטנציאליים לפני יישומם בבני אדם.
ראו גם
[עריכת קוד מקור | עריכה]קישורים חיצוניים
[עריכת קוד מקור | עריכה]הערות שוליים
[עריכת קוד מקור | עריכה]- ^ Amit U Sinha, Jaroslaw Meller, Cinteny: flexible analysis and visualization of synteny and genome rearrangements in multiple organisms, BMC Bioinformatics 8, 2007-03-08, עמ' 82 doi: 10.1186/1471-2105-8-82
- ^ N. Stein, Synteny (Syntenic Genes), San Diego: Academic Press, 2013-01-01, עמ' 623–626, ISBN 978-0-08-096156-9
- ^ Eberhard Passarge, Bernhard Horsthemke, Rosann A. Farber, Incorrect use of the term synteny, Nature Genetics 23, 1999-12, עמ' 387–387 doi: 10.1038/70486
- ^ G. Moreno-Hagelsieb, V. Treviño, E. Pérez-Rueda, T. F. Smith, J. Collado-Vides, Transcription unit conservation in the three domains of life: a perspective from Escherichia coli, Trends in genetics: TIG 17, 2001-04, עמ' 175–177 doi: 10.1016/s0168-9525(01)02241-7
- ^ Pär G. Engström, Shannan J. Ho Sui, Øyvind Drivenes, Thomas S. Becker, Boris Lenhard, Genomic regulatory blocks underlie extensive microsynteny conservation in insects, Genome Research 17, 2007-12, עמ' 1898–1908 doi: 10.1101/gr.6669607
- ^ Shohei Kojima, Satoshi Koyama, Mirei Ka, Yuka Saito, Erica H. Parrish, Mikiko Endo, Sadaaki Takata, Misaki Mizukoshi, Keiko Hikino, Atsushi Takeda, Asami F. Gelinas, Steven M. Heaton, Rie Koide, Anselmo J. Kamada, Michiya Noguchi, Michiaki Hamada, Yoichiro Kamatani, Yasuhiro Murakawa, Kazuyoshi Ishigaki, Yukio Nakamura, Kaoru Ito, Chikashi Terao, Yukihide Momozawa, Nicholas F. Parrish, Mobile element variation contributes to population-specific genome diversification, gene regulation and disease risk, Nature Genetics 55, 2023-06, עמ' 939–951 doi: 10.1038/s41588-023-01390-2
- ^ Andreas Heger, Chris P. Ponting, Evolutionary rate analyses of orthologs and paralogs from 12 Drosophila genomes, Genome Research 17, 2007-12, עמ' 1837–1849 doi: 10.1101/gr.6249707
- ^ Juan F Poyatos, Laurence D Hurst, The determinants of gene order conservation in yeasts, Genome Biology 8, 2007, עמ' R233 doi: 10.1186/gb-2007-8-11-r233
- ^ D. A. Dawson, M. Akesson, T. Burke, J. M. Pemberton, J. Slate, B. Hansson, Gene Order and Recombination Rate in Homologous Chromosome Regions of the Chicken and a Passerine Bird, Molecular Biology and Evolution 24, 2007-03-08, עמ' 1537–1552 doi: 10.1093/molbev/msm071
- ^ Eberhard Passarge, Bernhard Horsthemke, Rosann A. Farber, Incorrect use of the term synteny, Nature Genetics 23, 1999-12, עמ' 387–387 doi: 10.1038/70486
- ^ Angel Amores, Allan Force, Yi-Lin Yan, Lucille Joly, Chris Amemiya, Andreas Fritz, Robert K. Ho, James Langeland, Victoria Prince, Yan-Ling Wang, Monte Westerfield, Marc Ekker, John H. Postlethwait, Zebrafish hox Clusters and Vertebrate Genome Evolution, Science 282, 1998-11-27, עמ' 1711–1714 doi: 10.1126/science.282.5394.1711
- ^ Richard A. Young, Control of the Embryonic Stem Cell State, Cell 144, 2011-03, עמ' 940–954 doi: 10.1016/j.cell.2011.01.032
- ^ Nori Kurata, Graham Moore, Yoshiaki Nagamura, Tracie Foote, Masahiro Yano, Yuzo Minobe, Mike Gale, Conservation of Genome Structure Between Rice and Wheat, Bio/Technology 12, 1994-03, עמ' 276–278 doi: 10.1038/nbt0394-276
- ^ Simon Griffiths, Rebecca Sharp, Tracie N. Foote, Isabelle Bertin, Michael Wanous, Steve Reader, Isabelle Colas, Graham Moore, Molecular characterization of Ph1 as a major chromosome pairing locus in polyploid wheat, Nature 439, 2006-02, עמ' 749–752 doi: 10.1038/nature04434
- ^ Simon Griffiths, Rebecca Sharp, Tracie N. Foote, Isabelle Bertin, Michael Wanous, Steve Reader, Isabelle Colas, Graham Moore, Molecular characterization of Ph1 as a major chromosome pairing locus in polyploid wheat, Nature 439, 2006-02-01, עמ' 749–752 doi: 10.1038/nature04434
- ^ Gabriela Guerrero, Humberto Peralta, Alejandro Aguilar, Rafael Díaz, Miguel Angel Villalobos, Arturo Medrano-Soto, Jaime Mora, Evolutionary, structural and functional relationships revealed by comparative analysis of syntenic genes in Rhizobiales, BMC Evolutionary Biology 5, 2005-10-17, עמ' 55 doi: 10.1186/1471-2148-5-55
- ^ Y. Wang, H. Tang, J. D. DeBarry, X. Tan, J. Li, X. Wang, T.-h. Lee, H. Jin, B. Marler, H. Guo, J. C. Kissinger, A. H. Paterson, MCScanX: a toolkit for detection and evolutionary analysis of gene synteny and collinearity, Nucleic Acids Research 40, 2012-01-04, עמ' e49–e49 doi: 10.1093/nar/gkr1293
- ^ Moslemi, Camous and Skovbjerg, Cathrine Kiel and Moeskjr, Sara and Andersen, Stig Uggerh, Syntenizer 3000: Synteny-based analysis of orthologous gene groups, Cold Spring Harbor Laboratory, 2019 doi: 10.1101/618678
- ^ Haibao Tang, Matthew D. Bomhoff, Evan Briones, Liangsheng Zhang, James C. Schnable, Eric Lyons, [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4700967/ SynFind: Compiling Syntenic Regions across Any Set of Genomes on Demand], Genome Biology and Evolution 7, 2015-11-11, עמ' 3286–3298 doi: 10.1093/gbe/evv219
- ^ Sachihiro Matsunaga, Akihiro Nakaya, Computational Synteny Analysis Promotes a Better Understanding of Chromosome Evolution, Cytologia 82, 2017, עמ' 101–104 doi: 10.1508/cytologia.82.101
- ^ William G. Newman, Graeme C. Black, Diagnosis of Rare Inherited Diseases, 2014-07-30 doi: 10.1039/9781782624202-00035