סולפונאמיד

סולפונאמידים (באנגלית: Sulfonamides) הם משפחה של חומרים שבחלקם נעשה שימוש בתרופות אנטיביוטיות. תרופות המבוססות על סולפונאמידים נודעו בשם סולפה, והיו הטיפול הראשון שאיפשר קטילת חיידקים יעילה, החל משנות ה-30 של המאה ה-20.

מולקולות הסולפונאמידים הן בעלות מבנה דומה לזה של חומצה פרא-אמינובנזואית (para-aminobenzoic acid, הידועה בקיצור PABA).

מנגנון פעולה

הסולפונאמידים מעכבים את האנזים dihydropteroate synthase, בתאים פרימיטיביים כגון חיידקים, ופוגעים ביכולת הסינתזה של חומצה פולית. בניגוד לחיידקים, בני אדם מקבלים חומצה פולית מהמזון, ולכן התרופה סלקטיבית לחיידקים שאינם מסוגלים להשתמש בפורינים ממקור חיצוני וחייבים לסנתז חומצה פולית בעצמם.

הסולפונאמידים פועלים גם נגד חיידקים גראם-חיוביים ושליליים.

עמידות

חיידקים יכולים לפתח עמידות לסולפונאמידים עקב מוטציות שגורמות:

ייצור יתר של PABA
יצירת אנזים שמסנתז חומצה פולית, בעל זיקה נמוכה לסולפונאמידים
הורדת חדירות קרום התא לסולפונאמידים

פרמקוקינטיקה

התרופה נספגת בצורה יעילה במערכת העיכול, זמינות ביולוגית של התרופה היא בין 70%-100%, ונפח פיזור גבוה והוא עובר את מחסום דם-מוח^{[דרושה הבהרה]}.

הסולפונאמידים מתפרקים בכבד לחומר הפעיל סולפנילאמיד ולחומר לא פעיל, המופרש בכליות. במקרה של כשל כלייתי יש צורך בהורדת מינון התרופה.

תופעות לוואי

הסולפונאמידים יכולים לגרום למגוון תגובות לא-נעימות, בהן הפרעות בדרכי השתן, הפרעות המטופויטיות, פורפיריה, ותגובות אלרגיות, המחמירות בעיקר במינונים גבוהים. שכיחות תופעות לא-רצויות היא כ-3% מהאוכלוסייה הכללית. אצל נשאי HIV השכיחות עולה ל-^[1]60%.

שתי תגובות קיצוניות הן תסמונת סטיבנס-ג'ונסון (Stevens–Johnson syndrome) ו-Toxic Epidermal Necrolysis.

היסטוריה

ניסיונות למצוא חומרים קוטלי חיידקים המבוססים על אנילין, חומר נפוץ בתעשיית הצבעים, התחילו בשנת 1932 בגרמניה, במעבדות באייר שהייתה אז חלק מחברת הענק אי גה פארבן. המולקולה הראשונה שהוכחה כיעילה בעצירת דלקות חיידקיות אצל עכברים הייתה הפרונטוסיל, שאופיינה בצבע אדום. פרסומה ושיווקה החלו ב-1935, לאחר שהממציאים הוציאו פטנט על תהליך ההפקה.

הפרונטוסיל הייתה יעילה לטיפול במגוון רחב של זיהומים חיידקיים, בעיקר ממשפחת סטרפטוקוקוס, בטיפול תרופתי. עם זאת, התרופה לא הייתה קוטלת חיידקים בסביבה מעבדתית. בהמשך התגלה ההסבר לכך: התרופה מתפרקת במערכת העיכול ואחד מתוצריה הוא המרכיב הפעיל סולפאנילאמיד (סולפה), שכבר הופק מסחרית שנים רבות לפני כן, והיה חופשי מהגנת הפטנט.

כתוצאה מגילוי זה נכנסה הסולפה לייצור נרחב באמצע שנות השלושים. יעילותה גרמה לשימוש בה כתרופת פלא, ששווקה בכמויות עצומות, ללא בקרה נאותה על תהליכי הייצור. בשנת 1937 הורעלו בארצות הברית מאות אנשים שהשתמשו בתרופה בשם "שיקוי סולפאנילאמיד" שהכילה דיאתילן גליקול. כתוצאה מכך נחקק חוק המזון, התרופות והקוסמטיקה שהסמיך את מנהל המזון והתרופות האמריקאי לפקח על ייצור תרופות.^[2]

בתחילת מלחמת העולם השנייה נעשה שימוש נרחב בסולפה, ובפעם הראשונה בהיסטוריה האנושית הייתה אפשרות לטפל ביעילות בפצעים פתוחים. ערכות עזרה ראשונה, שחולקו לכל חיילי הצבא האמריקאי, הכילו סולפה בצורת גלולות ואבקה.^[3]

בהמשך המלחמה הוחלפו הסולפונאמידים בפניצילין. לפניצילין היו תופעות טוקסיות נמוכות יחסית לסולפונאמידים ויעילותו הייתה גבוהה יותר, אולם הוא לא היה זמין בכמויות מספיקות, ונכנס לשימוש רק לקראת סוף המלחמה. פרוטונסיל המשיך להיות משווק עד שנות ה-60 של המאה ה-20.