«Մասնակից:Lika D27/Ավազարկղ»–ի խմբագրումների տարբերություն

Content deleted Content added

Գծային

14:42, 7 Հուլիսի 2023-ի տարբերակ

Թերապևտիկ ինդեքս (ԹԻ) հայտնի է նաև որպես թերապևտիկ հարաբերություն, դեղերի հարաբերական անվտանգության քանակական արտահայտումն է։ Դա նյութի թերապևտիկ ազդեցություն ունեցող քանակի հարբերությունն է թունավորում առաջացնող քանակին^[1]: Առնչվող թերապևտիկ պատուհան կամ անվտանգության պատուհան տերմինները վերաբերում են արդյունավետության և թունավորության միջև օպտիմիզացված չափաբաժինների՝ հասնելով առավելագույն թերապևտիկ օգուտի՝ նվազագույն կողմնակի ազդեցություններով կամ թունավորությամբ:

Դասականորեն, դեղի հաստատված կլինիկական ցուցումների պարամետրերում ԹԻ-ն վերաբերում է դեղի այն չափաբաժնի հարաբերությանը, որն առաջացնում է անբարենպաստ ազդեցություն թիրախային ցուցումների հետ անհամատեղելի հաճախականության/սրության դեպքում (օրինակ՝ թունավոր դեղաչափը 50%-ի մոտ, TD50) ցանկալի դեղաբանական ազդեցություն առաջացնող դեղաչափին (օրինակ՝ արդյունավետ դեղաչափը փորձարկվողների 50%-ի մոտ, ED50): Ի հակադրություն, դեղերի մշակման պարամետրում ԹԻ-ն հաշվարկվում է՝ ելնելով պլազմայի ազդեցության մակարդակից^[2]:

Դեղագործական թունաբանության սկզբնական շրջանում կենդանիների մոտ ԹԻ-ն հաճախ որոշվում էր փորձարկվող տեսակների 50%-ի մոտ մահացու ազդեցություն թողած չափաբաժնի (LD50) և նվազագույն արդյունավետ չափաբաժնի հարաբերությամբ (ED50): Ժամանակակից մոտեցման համաձայն օգտագործվում են ավելի լայն ընգրկման և նշանակալի թունավորության վերջնական կետեր:

${\text{Թերապևտիկ ինդեքս}}=\mathrm {\frac {LD_{50}}{ED_{50}}}$ կենդանիների համար , իսկ մարդկանց համար ${\text{Թերապևտիկ ինդեքս}}=\mathrm {\frac {TD_{50}}{ED_{50}}}$

Բազմաթիվ դեղերի կիրառուման ժամանակ մարդկանց մոտ ծանր թունավորումներն առաջանում են ենթամահացու չափաբաժիններից, ինչը սահմանափակում է դրանց առավելագույն դեղաչափը: Բարձր թերապևտիկ ինդեքսը նախընտրելի է ցածրից, քանի որ հիվանդի մոտ թունավոր շեմին հասնելու համար տվյալ դեղի շատ ավելի մեծ քանակ է պահանջվում, քան թերապևտիկ ազդեցություն առաջացնելու համար:

Ընդհանրապես, նեղ թերապևտիկ միջակայք ունեցող դեղերի կամ այլ բժշկական նշանակություն ունեցող միջոցների (այսինքն, թունավոր և բուժական չափաբաժինների միջև փոքր տարբերություն ունեցող) դեղաչափը կարող է ճշգրտվել՝ համաձայն այն ընդունող անձի արյան մեջ նրանց մակարդակի չափումների: Դրան կարելի է հասնել դեղերի թերապևտիկ մոնիտորինգի (TDM) արձանագրությունների միջոցով: TDM-ն խորհուրդ է տրվում օգտագործել լիթիումով հոգեբուժական խանգարումների բուժման համար՝ իր նեղ թերապևտիկ տիրույթի պատճառով^[3]։

Հապավում	Նշանակություն
ED	Արդյունավետ դեղաչափ
TD	Թունավոր դեղաչափ
LD	Միջին մահացու դեղաչափ
TI (ԹԻ)	Թերապևտիկ ինդեքս
TR	Թերապևտիկ հարաբերություն

Դեղի մշակում

Դեղի անվտանգության և արդյունավետության կարևորագույն բնութագրիչներից է բարձր թերապևտիկ ինդեքսը։ Դեղի վաղ մշակման փուլերում դեղի կլինիկական ԹԻ-ն դեռևս անհայտ է։ Այնուամենայնիվ, ապագա հավանական դեղի նախնական ԹԻ-ի որոշումը ցանկալի է որքան հնարավոր է շուտ, քանի որ ԹԻ-ն դեղի հետագա զարգացման հաջողության հավանականության կարևոր ցուցանիշ է: Պոտենցիալ ենթաօպտիմալ ԹԻ-ով դեղերի թեկնածուների որոշումը հնարավորինս վաղ փուլում օգնում է նախաձեռնել հնարավոր ռեսուրսների վերաբաշխում:

ԹԻ-ն արդյունավետության (դեղաբանություն) և անվտանգության (թունաբանություն) միջև քանակական կապն է՝ առանց հաշվի առնելու բուն դեղաբանական կամ թունաբանական վերջնական կետերը: Այնուամենայնիվ, հաշվարկված ԹԻ-ն կիրառումն ավելի օգտակար դարձնելու համար պետք է հաշվի առնել դեղաբանական և/կամ թունաբանական վերջնական կետերի բնույթն ու սահմանափակումները: Կախված նախատեսված կլինիկական ցուցումներից, կապված չբավարարված բժշկական կարիքներից և/կամ մրցակցային իրավիճակից, քիչ թե շատ կշիռ կարող է տրվել դեղամիջոցի թեկնածուի անվտանգությանը կամ արդյունավետությանը, որպեսզի ստեղծվի լավ հավասարակշռված ցուցումներին հատուկ անվտանգություն ընդդեմ արդյունավետության պրոֆիլ: . Depending on the intended clinical indication, the associated unmet medical need and/or the competitive situation, more or less weight can be given to either the safety or efficacy of a drug candidate in order to create a well balanced indication-specific safety vs efficacy profile.

Ընդհանուր առմամբ, ոչ թե դեղի դեղաչափն , այլ հյուսվածքի ազդեցությունն է դեղի նկատմամբ (դեղի կոնցետրացիան ժամանակի ընթացքում ) առաջացնում դեղաբանական և թունաբանական ազդեցություն։ Օրինակ, միևնույն դեղաչափի դեպքում տարբեր անձանց մոտ կարող են նկատվել տարբեր ազդեցություններ՝ պայմանավորված նյութափոխանակության պոլիմորֆիզմով, DDI-ի, մարմնի քաշի կամ շրջակա միջավայրի գործոնների տարբերությամբ։ Այս նկատառումները ընդգծում են ԹԻ-ի հաշվարկման համար դեղաչափի փոխարեն ազդեցության աստիճանի օգտագործման կարևորությունը։ Ազդեցության և թունավորության միջև ուշացումները հաշվի առնելու համար, ԹԻ-ն թունավորությունների համար, որոնք առաջանում են բազմակի դոզան ընդունելուց հետո, պետք է հաշվարկվի՝ օգտագործելով դեղամիջոցի ազդեցությունը կայուն վիճակում, այլ ոչ թե մեկ դոզայի ընդունումից հետո: To account for delays between exposure and toxicity, the TI for toxicities that occur after multiple dose administrations should be calculated using the exposure to drug at steady state rather than after administration of a single dose.

Մյուլլերի և Միլթոնի կողմից Nature Reviews Drug Discovery ամսագրում հրապարակված ակնարկը, քննադատորեն է վերաբերում ԹԻ-ի որոշմանը և մեկնաբանությանը թարգմանական դեղամիջոցների մշակման մեթոդներ՝ ինչպես փոքր մոլեկուլների, այնպես էլ կենսաթերապևտիկ միջոցների համար^[2]:

Թերապևտիկ ցուցանիշներ

Թերապևտիկ ինդեքսը լայնորեն տարբերվում է նյութերի միջև, նույնիսկ հարակից խմբերում:

Օրինակ, օփիոիդային ցավազրկող ռեմիֆենտանիլը ունի լայն թերապևտիկ ինդեքս՝ 33000:1, մինչդեռ դիազեպամը՝ բենզոդիազեպինային հանգստացնող-քնաբեր և կմախքային միոռելաքսանտ միջոց, ունի ավելի նեղ թերապևտիկ ինդեքս՝ 100:1^[4]: Մորֆինը ունի էլ ավելի փոքր թերապևտիկ ինդեքս՝ 70։

Ավելի քիչ անվտանգ են կոկաինը (խթանիչ և տեղային անզգայացնող միջոց) և էթանոլը (խոսակցական՝ «ալկոհոլը» ալկոհոլային խմիչքների մեջ, լայնորեն տարածված հանգստացնող միջոց, որն օգտագործվում է ամբողջ աշխարհում)։ Այս միջոցների թերապևտիկ ինդեքսը համապատասխանաբար 15:1 և 10:1 է^[5]։ Պարացետամոլի, առևտրային անունը Թիլենոլ, թերապևտիկ ինդեքսը նույնպես հավասար է 10 ^[6]։

Էլ ավելի նվազ անվտանգ են դիգոքսինը, սրտային գլիկոզիդները, որոնց թերապևտիկ ինդեքսը հավասար է մոտ 2:1^[7]։

Նեղ թերապևտիկ տիրույթ ունեցող, թե՛ բուժական մակարդակների հասնելու և թե՛ թունավորությունը նվազագույնի հասցնելու համար դեղերի մոնիտորինգ պահանջող դեղերի այլ օրինակներ են դիմերկապրոլը, թեոֆիլինը, վարֆարինը և լիթիումի կարբոնատը:

Որոշ հակաբիոտիկներ և հակասնկային պրեպարատներ պահանջում են մոնիտորինգ արդյունավետությունը կարգավորելու համար անցանկալի ազդեցությունների նվազման հետ միաժամանակ։ Դրանք են գենտամիցինը, վանկոմիցինը, ամֆոտերիցին B-ն (մականունը «ամֆո սարսափելի» հենց այս պատճառով) և պոլիմիքսին B-ն։

Քաղցկեղի ճառագայթային բուժում

ճառագայթային բուժումը նպատակ ունի կրճատել ուռուցքների քանակը և սպանել քաղցկեղի բջիջները՝ օգտագործելով բարձր էներգիա։ Էներգիան առաջանում է ռենտգենյան ճառագայթներից, գամմա ճառագայթներից կամ լիցքավորված և ծանր մասնիկներից։ Քաղցկեղի բուժման համար ռադիոթերապիայի թերապևտիկ հարաբերությունը որոշվում է քաղցկեղի բջիջները սպանելու համար ճառագայթման առավելագույն չափաբաժնով և նորմալ հյուսվածքների բջիջներում սուր կամ ուշ վնասում առաջացնող ճառագայթման նվազագույն չափաբաժնով^[8]: Այս երկու պարամետրերն էլ ունեն սիգմոիդային դեղաչափ-ազդեցություն կորեր։ Այսպիսով, ուռուցքային հյուսվածքի վրա դեղաչափ-ազդեցության բարենպաստ արդյունքը ավելի մեծ է, քան նորմալ հյուսվածքի վրա նույն դեղաչափի ազդեցությունը, ինչը նշանակում է, որ բուժումն արդյունավետ է ուռուցքների համար և չի առաջացնում նորմալ հյուսվածքի լուրջ ախտահարումներ: Ընդհակառակը, երկու հյուսվածքների համընկնող արձագանքը մեծ հավանականություն ունի նորմալ հյուսվածքի լուրջ ախտահարման և ուռուցքի անարդյունավետ բուժման պատճառ դառնալու համար: Ճառագայթային բուժման մեխանիզմների տարատեսակներն են ուղղակի կամ անուղղակի ճառագայթումը։ Երկու մեխանիզմներն էլ առաջացնում են ԴՆԹ-ի մուտացիա կամ քրոմոսոմային վերադասավորում իրենց վերանորոգման փուլում։ Ուղիղ ճառագայթները ճառագայթման էներգիայի արդյուքնում առաջացնում են ԴՆԹ-ի ազատ ռադիկալներ, որոնք վնասում են ԴՆԹ-ն։ Անուղղակի ճառագայթները առաջանում են ջրի ճառագայթային քայքայման արդյունքում՝ առաջացնելով ազատ հիմնային հատվածը^[9]։

Քաղցկեղային բջիջները բջջային ցիկլում ազդանշանների անհավասարակշռություն են առաջացնում: Պարզվել է, որ G1-ը և G2/M-ի զավթումը մարդկային բջիջների ճառագայթման հիմնական հսկիչ կետեր են:G1 and G2/M arrest were found to be major checkpoints by irradiating human cells. G1-ի զավթումը հետաձգում է վերականգնման պրոցեսը նախքան ԴՆԹ-ի սինթեզը S փուլում և միտոզը՝ M փուլում, ինչը ենթադրում է, որ այն բջիջների գոյատևման առանցքային անցակետ է: G2/M զավթումը տեղի է ունենում, երբ բջիջները պետք է վերականգնվեն S փուլից հետո, նախքան միտոտիկ փուլ մտնելը։ Հայտնի է, որ S փուլը ճառագայթման նկատմամբ ամենադիմակայունն է, իսկ M փուլը՝ ամենազգայունը։ p53-ը՝ ուռուցքը ճնշող սպիտակուցը, որը դեր է խաղում G1 և G2/M զավթման մեջ, հնարավորություն տվեց ճառագայթման միջոցով հասկանալու բջջային ցիկլը: Օրինակ, միելոիդ լեյկոզի բջիջների ճառագայթումը հանգեցնում է p53-ի քանակի ավելացմանը և ԴՆԹ-ի սինթեզի նվազմանը: Ուշացած ատաքսիա տելանգիէկտազիայով համախտանիշով տառապող հիվանդների մոտ բարձրանում է գերզգայունությունը ճառագայթման նկատմամբ՝ պայմանավորված p53-ի կուտակման ուշացումով^[10]։ Այս դեպքում բջիջները կարող են բազմանալ առանց իրենց ԴՆԹ-ի վերականգնման՝ մեծացնելով նրանց հակումը քաղցկեղի առաջացման նկատմամբ։ Բջիջների մեծ մասը գտնվում են G1 և S փուլերում։ Ճառագայթումը G2 փուլում ցույց տվեց ռադիոզգայունության բարձրացում, և, հետևաբար, որպես բուժման հիմնական թիրախ դիտարկվում է G1 փուլի կանգ: Հյուսվածքի ճառագայթումը ազդեցություն է թողնու ինչպես ճառագայթված, այնպես էլ չճառագայթված բջիջներում: Պարզվել է, որ նույնիսկ ճառագայթված բջիջներից մինչև 50-75 տրամագծով բջիջները ճառագայթման արդյունքում ցուցադրում են ուժեղացված գենետիկական անկայունության ֆենոտիպ, ինչպիսին է միկրոմիջուկացումը^[11]: Սա ենթադրում է բջջային փոխազդեցությունների վրա ազդեցություն, ինչպիսիք են պարակրին և շփում-կախյալ ազդակները։Ճառագայթման արդյունքում նորմալ բջիջնրը չեն կորցնում իրենց ԴՆԹ-ի վերականգման հատկությունը, մինչդեռ քաղծկեղային բջիջները հաճախ կորցնում են այն։ Այնուամենայնիվ, բարձր էներգիայով ճառագայթումը կարող է գերազանցել նորմալ բջիջների վերականգնման կարողությունը՝ հանգեցնելով քաղցկեղագոյացման վտանգի բարձրացմանը: Սա վկայում է ճառագայթային թերապիայի մեծ վտանգի մասին։ Այպիսով, ցանկալի է բարելավել թերապևտիկ հարաբերություն ճառագայթային թերապիայի ժամանակ։ IG-IMRT-ի կիրառմամբ, պրոտոնները և ծանր իոնները, հավանաբար, նվազագույնի կհասցնեն նորմալ հյուսվածքների ախտահարման համար անհրաժեշտ դեղաչափը՝ փոփոխված ֆրակցիոնացման միջոցով: ԴՆԹ-ի վերականգնման ուղու մոլեկուլային թիրախավորումը կարող է հանգեցնել ռադիոզգայունության կամ ռադիոպաշտպանության: Օրինակներ են՝ ուղղակի և անուղղակի ԴՆԹ-ի կրկնակի շղթայի ընդհատումների արգելակիչները: Ուղղակի արգելակիչների թիրախներ ԴՆԹ-ի վերականգնման մեջ ներգրավված սպիտակուցներն են (PARP ընտանիք) ու կինազները (ATM, DNA-PKCs)։ Անուղղակի արգելակիչների թիրախն են սպիտակուցային ուռուցքային բջիջների ազդանշանային սպիտակուցները, ինչպիսիք են EGFR-ը և ինսուլինանման աճի գործոնը^[8]:

Արդյունավետ թերապևտիկ ինդեքսը կարելի է ստանալ թիրախավորվմամբ, այիսնքն նյութի քանակի կուտակումը անհրաժեշտ տեղամասում։ Օրինակ, քաղցկեղային ուռուցքների ճառագայթային թերապիայի ժամանակ ճիշտ ուղղելով ճառագայթները ուռուցքային բջջի վրա «ճառագայթային աչքի տեսադաշտում» կարող է մեծացնել առաքվող դեղաչափը՝ առանց թունավոր ազդեցությունների ավելացման, թեև այս երևույթը կարող է չփոխել թերապևտիկ ինդեքսը: Նմանապես, քիմիոթերապիան կամ ճառագայթային թերապիան ներմուծված կամ ներարկված միջոցներով կարող է ավելի արդյունավետ դառնալ՝ նյութի օնկոֆիլ հատվածին միացման շնորհիվ, ինչպես պեպտիդային ընկալիչների ռադիոնուկլիդային թերապիան նեյրոէնդոկրին ուռուցքների և քիմիոէմբոլիզացիայի կամ ռադիոակտիվ միկրոսֆերաներով լյարդի ուռուցքների և մետաստազների դեպքում: Սա նպաստում է նյութի կուտակման թիրախային հյուսվածքում և նվազեցնում այլ հյուսվածքներում՝ բարձրացնելով արդյունավետությունը և նվազեցնելով թունայնությունը։

Հհարաբերական անվտանգություն

Երբեմն կիրառվում է հարաբերական անվտանգություն տերմինը ,մասնավորապես հոգեխթանիչ դեղերի ոչ բուժական նպատակներով օգտագործման ժամանակ, օրինակ. ժամանցի ժամանակ^[5]։ Նման դեպքերում արդյունավետ դեղաչափը այն քանակությունն ու հաճախականությունն է, որն առաջացնում է ցանկալի ազդեցություն, որը կարող է տարբերվել՝ լինել ավելի կամ պակաս, քան թերապևտիկ արդյունավետ դեղաչափը:

Անվտանգության որոշակի գործոնը, որը նաև կոչվում է Անվտանգության սահման (MOS), բնակչության 1%-ի համար մահացու չափաբաժնի հարաբերությունն է բնակչության 99%-ի համար արդյունավետ դեղաչափի նկատմամբ (LD1/ED99)^[12]: Սա անվտանգության ավելի լավ ցուցանիշ է, քան LD50-ը այն նյութերի համար, որոնք ունեն և՛ ցանկալի, և՛ անցանկալի ազդեցություններ, քանի որ այն ազդում է սպեկտրի ծայրերում, որտեղ դեղաչափերը կարող են անհրաժեշտ լինել մեկ անձի մոտ ազդեցություն առաջացնելու համար, բայց միևնույն ժամանակ ուրիշի համար մահացու լինել։

${\text{Անվտանգության որոշակի գործոն}}=\mathrm {\frac {LD_{1}}{ED_{99}}}$

Synergistic effect

Թերապևտիկ ինդեքսը հաշվի չի առնում դեղերի փոխազդեցությունները կամ սիներգետիկ ազդեցությունները: Օրինակ՝ բենզոդիազեպինների կիրառումից առաջացող վտանգի ռիսկը ավելի մեծ է ալկոհոլի, օփիատների կամ խթանիչների հետ համակցումից ի համեմատ միայնակ կիրառման։ A therapeutic index does not consider drug interactions or synergistic effects. For example, the risk associated with benzodiazepines increases significantly when taken with alcohol, opiates, or stimulants when compared with being taken alone.Կաղապար:Medcn Therapeutic index also does not take into account the ease or difficulty of reaching a toxic or lethal dose. This is more of a consideration for recreational drug users, as the purity can be highly variable.

Protective index

The protective index is a similar concept, except that it uses TD₅₀ (median toxic dose) in place of LD₅₀. For many substances, toxic effects can occur at levels far below those needed to cause death, and thus the protective index (if toxicity is properly specified) is often more informative about a substance's relative safety. Nevertheless, the therapeutic index is still useful as it can be considered an upper bound for the protective index, and the former also has the advantages of objectivity and easier comprehension.

Therapeutic window

The therapeutic window (or pharmaceutical window) of a drug is the range of drug dosages which can treat disease effectively without having toxic effects.^[13] Medication with a small therapeutic window must be administered with care and control, frequently measuring blood concentration of the drug, to avoid harm. Medications with narrow therapeutic windows include theophylline, digoxin, lithium, and warfarin.

Optimal biological dose

Optimal biological dose (OBD) is the quantity of a drug that will most effectively produce the desired effect while remaining in the range of acceptable toxicity.

Maximum tolerated dose

The maximum tolerated dose (MTD) refers to the highest dose of a radiological or pharmacological treatment that will produce the desired effect without unacceptable toxicity.^[14]^[15] The purpose of administering MTD is to determine whether long-term exposure to a chemical might lead to unacceptable adverse health effects in a population, when the level of exposure is not sufficient to cause premature mortality due to short-term toxic effects. The maximum dose is used, rather than a lower dose, to reduce the number of test subjects (and, among other things, the cost of testing), to detect an effect that might occur only rarely. This type of analysis is also used in establishing chemical residue tolerances in foods. Maximum tolerated dose studies are also done in clinical trials.

MTD is an essential aspect of a drug's profile. All modern healthcare systems dictate a maximum safe dose for each drug, and generally have numerous safeguards (e.g. insurance quantity limits and government-enforced maximum quantity/time-frame limits) to prevent the prescription and dispensing of quantities exceeding the highest dosage which has been demonstrated to be safe for members of the general patient population.

Patients are often unable to tolerate the theoretical MTD of a drug due to the occurrence of side-effects which are not innately a manifestation of toxicity (not considered to severely threaten a patient's health) but cause the patient sufficient distress and/or discomfort to result in non-compliance with treatment. Such examples include emotional "blunting" with antidepressants, pruritus with opiates, and blurred vision with anticholinergics.

References

↑ Trevor A, Katzung B, Masters S, Knuidering-Hall M (2013). «Chapter 2: Pharmacodynamics». Pharmacology Examination & Board Review (10th ed.). New York: McGraw-Hill Medical. էջ 17. ISBN 978-0-07-178924-0. «The therapeutic index is the ratio of the TD₅₀ (or LD₅₀) to the ED₅₀, determined from quantal dose-response curves.»
↑ ^2,0 ^2,1 Muller PY, Milton MN (October 2012). «The determination and interpretation of the therapeutic index in drug development». Nature Reviews. Drug Discovery. 11 (10): 751–61. doi:10.1038/nrd3801. PMID 22935759. S2CID 29777090.
↑ Ratanajamit C, Soorapan S, Doang-ngern T, Waenwaisart W, Suwanchavalit L, Suwansiri S, Jantasaro S, Yanate I (November 2006). «Appropriateness of therapeutic drug monitoring for lithium». Journal of the Medical Association of Thailand = Chotmaihet Thangphaet. 89 (11): 1954–60. PMID 17205880.
↑ Stanley TH (January 2000). «Anesthesia for the 21st century». Proceedings. 13 (1): 7–10. doi:10.1080/08998280.2000.11927635. PMC 1312206. PMID 16389318.
↑ ^5,0 ^5,1 Gable RS (June 2004). «Comparison of acute lethal toxicity of commonly abused psychoactive substances» (PDF). Addiction. 99 (6): 686–96. doi:10.1111/j.1360-0443.2004.00744.x. PMID 15139867.
↑ Bertolini A, Ferrari A, և այլք: (2006). «Paracetamol New Vistas of an Old Drug». CNS Drug Reviews. 12 (3–4): 250–275. doi:10.1111/j.1527-3458.2006.00250.x. PMC 6506194. Vol. 12, No. 3–4, pp. 250–275
↑ Becker DE (Spring 2007). «Drug therapy in dental practice: general principles. Part 2 – pharmacodynamic considerations». Anesthesia Progress. 54 (1): 19–23, quiz 24–25. doi:10.2344/0003-3006(2007)54[19:DTIDPG]2.0.CO;2. PMC 1821133. PMID 17352523.
↑ ^8,0 ^8,1 Thoms J, Bristow RG (October 2010). «DNA repair targeting and radiotherapy: a focus on the therapeutic ratio». Seminars in Radiation Oncology. 20 (4): 217–22. doi:10.1016/j.semradonc.2010.06.003. PMID 20832013.
↑ Yokoya A, Shikazono N, Fujii K, Urushibara A, Akamatsu K, Watanabe R (2008-10-01). «DNA damage induced by the direct effect of radiation». Radiation Physics and Chemistry. The International Symposium on Charged Particle and Photon Interaction with Matter – ASR 2007. 77 (10–12): 1280–85. Bibcode:2008RaPC...77.1280Y. doi:10.1016/j.radphyschem.2008.05.021.
↑ «Ataxia Telangiectasia». National Cancer Institute. Վերցված է 2016-04-11-ին.
↑ Soriani RR, Satomi LC, Pinto Td (2005-07-01). «Effects of ionizing radiation in ginkgo and guarana». Radiation Physics and Chemistry. 73 (4): 239–42. doi:10.1016/j.radphyschem.2005.01.003.
↑ «FAQs: Dr. Damaj». Վերցված է 4 October 2015-ին.
↑ Rang H, և այլք: (2015). «Pharmacokinetics». Rang & Dale's Pharmacology (8th ed.). Churchill Livingstone. էջ 125. ISBN 978-0-7020-5362-7.
↑ «maximum tolerated dose». Dictionary of Cancer Terms. National Cancer Institute. Վերցված է 26 July 2010-ին.
↑ Կաղապար:CRS

Կաղապար:Pharmacology

[1] Trevor A, Katzung B, Masters S, Knuidering-Hall M (2013). «Chapter 2: Pharmacodynamics». Pharmacology Examination & Board Review (10th ed.). New York: McGraw-Hill Medical. էջ 17. ISBN 978-0-07-178924-0. «The therapeutic index is the ratio of the TD₅₀ (or LD₅₀) to the ED₅₀, determined from quantal dose-response curves.»

[muller-Milton2012-2] 2,0 ^2,1 Muller PY, Milton MN (October 2012). «The determination and interpretation of the therapeutic index in drug development». Nature Reviews. Drug Discovery. 11 (10): 751–61. doi:10.1038/nrd3801. PMID 22935759. S2CID 29777090.

[3] Ratanajamit C, Soorapan S, Doang-ngern T, Waenwaisart W, Suwanchavalit L, Suwansiri S, Jantasaro S, Yanate I (November 2006). «Appropriateness of therapeutic drug monitoring for lithium». Journal of the Medical Association of Thailand = Chotmaihet Thangphaet. 89 (11): 1954–60. PMID 17205880.

[4] Stanley TH (January 2000). «Anesthesia for the 21st century». Proceedings. 13 (1): 7–10. doi:10.1080/08998280.2000.11927635. PMC 1312206. PMID 16389318.

[Drug_comparison-5] 5,0 ^5,1 Gable RS (June 2004). «Comparison of acute lethal toxicity of commonly abused psychoactive substances» (PDF). Addiction. 99 (6): 686–96. doi:10.1111/j.1360-0443.2004.00744.x. PMID 15139867.

[6] Bertolini A, Ferrari A, և այլք: (2006). «Paracetamol New Vistas of an Old Drug». CNS Drug Reviews. 12 (3–4): 250–275. doi:10.1111/j.1527-3458.2006.00250.x. PMC 6506194. Vol. 12, No. 3–4, pp. 250–275

[7] Becker DE (Spring 2007). «Drug therapy in dental practice: general principles. Part 2 – pharmacodynamic considerations». Anesthesia Progress. 54 (1): 19–23, quiz 24–25. doi:10.2344/0003-3006(2007)54[19:DTIDPG]2.0.CO;2. PMC 1821133. PMID 17352523.

[Thoms_217–222-8] 8,0 ^8,1 Thoms J, Bristow RG (October 2010). «DNA repair targeting and radiotherapy: a focus on the therapeutic ratio». Seminars in Radiation Oncology. 20 (4): 217–22. doi:10.1016/j.semradonc.2010.06.003. PMID 20832013.

[9] Yokoya A, Shikazono N, Fujii K, Urushibara A, Akamatsu K, Watanabe R (2008-10-01). «DNA damage induced by the direct effect of radiation». Radiation Physics and Chemistry. The International Symposium on Charged Particle and Photon Interaction with Matter – ASR 2007. 77 (10–12): 1280–85. Bibcode:2008RaPC...77.1280Y. doi:10.1016/j.radphyschem.2008.05.021.

[10] «Ataxia Telangiectasia». National Cancer Institute. Վերցված է 2016-04-11-ին.

[11] Soriani RR, Satomi LC, Pinto Td (2005-07-01). «Effects of ionizing radiation in ginkgo and guarana». Radiation Physics and Chemistry. 73 (4): 239–42. doi:10.1016/j.radphyschem.2005.01.003.

[12] «FAQs: Dr. Damaj». Վերցված է 4 October 2015-ին.

[13] Rang H, և այլք: (2015). «Pharmacokinetics». Rang & Dale's Pharmacology (8th ed.). Churchill Livingstone. էջ 125. ISBN 978-0-7020-5362-7.

[14] «maximum tolerated dose». Dictionary of Cancer Terms. National Cancer Institute. Վերցված է 26 July 2010-ին.

[15] Կաղապար:CRS

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

@@ Տող 64. / Տող 64. @@
 <math>\text{Անվտանգության որոշակի գործոն} = \mathrm{\frac{LD_1}{ED_{99}}}</math>
+==Synergistic effect==
-A therapeutic index does not consider drug interactions or [[synergy|synergistic]] effects.  For example, the risk associated with [[benzodiazepine]]s increases significantly when taken with alcohol, opiates, or stimulants when compared with being taken alone.{{medcn|date=September 2013}}  Therapeutic index also does not take into account the ease or difficulty of reaching a toxic or lethal dose. This is more of a consideration for recreational drug users, as the purity can be highly variable.
+Թերապևտիկ ինդեքսը հաշվի չի առնում դեղերի փոխազդեցությունները կամ [[Սիներգիզմ|սիներգետիկ]] ազդեցությունները: Օրինակ՝ բենզոդիազեպինների կիրառումից առաջացող վտանգի ռիսկը ավելի մեծ է ալկոհոլի, օփիատների կամ խթանիչների հետ համակցումից ի համեմատ միայնակ կիրառման։   A therapeutic index does not consider drug interactions or [[synergy|synergistic]] effects.  For example, the risk associated with [[benzodiazepine]]s increases significantly when taken with alcohol, opiates, or stimulants when compared with being taken alone.{{medcn|date=September 2013}}  Therapeutic index also does not take into account the ease or difficulty of reaching a toxic or lethal dose. This is more of a consideration for recreational drug users, as the purity can be highly variable.
 ==Protective index==