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Amlodipina

coppia di enantiomeri
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L'amlodipina è un principio attivo di indicazione specifica contro l'ipertensione, appartenente alla classe dei calcio-antagonisti diidropiridinici, che si caratterizza per la lunga durata d'azione. La molecola è venduta come sale maleato, besilato o mesilato. In Italia il farmaco è venduto dalla società farmaceutica Pfizer con il nome commerciale Norvasc. Essendo scaduto da tempo il brevetto, amlodipina è venduta anche come farmaco generico, o meglio, medicinale equivalente, da numerose altre società farmaceutiche. È disponibile nella forma farmaceutica di compresse divisibili. Il trattamento cronico con amlodipina non sembra poter indurre l'insorgenza di fenomeni di assuefazione[2]. Come molti altri farmaci, amlodipina è un composto racemico, costituito dall'enantiomero S- e da quello R-.[3] Tuttavia le proprietà di blocco dei canali del calcio sono sostanzialmente esclusive di S-amlodipina, che pertanto ne è l'eutomero. Al contrario R-amlodipina (il distomero) ha un'attività farmacologica circa 1 000 volte meno potente dell'enantiomero S-.[4]

Amlodipina
Nome IUPAC
3-etil 5-metil 2-[(2-amminoetossi)metil]-4-(2-clorofenil)-6-metil-1,4-diidropiridin-3,5-dicarbossilato
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC20H25ClN2O5
Numero CAS88150-42-9
Numero EINECS425-820-1
Codice ATCC08CA01
PubChem2162
DrugBankDBDB00381
SMILES
CCOC(=O)C1=C(NC(=C(C1C2=CC=CC=C2Cl)C(=O)OC)C)COCCN
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità64 a 90%
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
irritante
attenzione
Frasi H302 - 315 - 319 - 335
Consigli P261 - 305+351+338 [1]

Farmacodinamica

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Amlodipina è un calcio antagonista 1,4 diidropiridinico. Legandosi ai canali del Ca++ di tipo L, amlodipina blocca l'afflusso transmembrana del catione all'interno della cellula miocardica e muscolare liscia.[5] In virtù di questa sua azione, l'amlodipina dilata le arterie coronarie e riduce il tono della muscolatura liscia vascolare prevenendo il vasospasmo.[6] Questa azione si verifica sia nelle regioni con normale irrorazione sia in quelle ischemiche. Inoltre amlodipina determina dilatazione arteriolare andando così a ridurre le resistenze periferiche totali. La riduzione delle resistenze periferiche (postcarico) si traduce in una ridotta richiesta e in un ridotto consumo di ossigeno da parte del miocardio.[7][8] Il risultato finale, similmente a quanto avviene per l'analogo calcio antagonista nifedipina, è l'aumento del flusso ematico nei segmenti stenotici e il conseguente incremento d'apporto di ossigeno. L'effetto appare particolarmente spiccato nei soggetti affetti da spasmo coronarico (angina di Prinzmetal o sue varianti).

I pazienti affetti da angina che assumono amlodipina mostrano infatti una riduzione della frequenza degli attacchi anginosi, un aumento del tempo di esercizio fisico, e un incremento del tempo di insorgenza di un attacco anginoso.

Negli studi clinici sperimentali inoltre amlodipina non ha determinato alcun effetto metabolico indesiderato o alterazioni dell'assetto lipidico plasmatico.[9]

Il farmaco ha dimostrato di possedere una moderata attività natriuretica e diuretica nell'utilizzo a lungo termine.[10][11][12]

Farmacocinetica

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Dopo somministrazione orale amlodipina viene assorbita gradualmente dal tratto gastrointestinale. Il farmaco si distribuisce nei tessuti biologici e raggiunge la concentrazione plasmatica massima (Cmax) entro 6-12 ore dalla somministrazione. La biodisponibilità assoluta si aggira tra il 64 e l'80%. L'assunzione di cibo non sembra alterare l'assorbimento del farmaco. Il legame con le proteine plasmatiche è piuttosto elevato e pari a circa il 98%.[13] L'emivita plasmatica dell'amlodipina è di circa 35-50 ore, il che spiega la possibilità di una monosomministrazione giornaliera.[14]

Amlodipina viene ampiamente trasformata a livello epatico in metaboliti farmacologicamente non attivi.[15][16]

L'eliminazione dei metaboliti avviene per il 60% circa con le urine mentre solo un 10% circa viene eliminato nella forma immodificata.[17][18]

La farmacocinetica di amlodipina non viene significativamente alterata nel soggetto anziano o affetto da insufficienza renale, ma la clearence viene ridotta dalla presenza di insufficienza epatica.[18]

Uno studio effettuato su soggetti ipertesi in emodialisi ha portato alla conclusione che vi sono solo minime differenze tra questi pazienti e soggetti sani nella farmacocinetica di amlodipina. Si è inoltre confermato che amlodipina è sostanzialmente non dializzabile.[19]

Usi clinici

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L'amlodipina è usata nel trattamento cronico dell'ipertensione arteriosa,[2][20][21] sia in monoterapia sia eventualmente associata ad altre classi di farmaci, ad esempio diuretici tiazidici, ACE inibitori,[22][23] antagonisti del recettore per l'angiotensina II (sartani),[24] oppure beta bloccanti.

Il farmaco è inoltre indicato nel trattamento dell'angina pectoris, sia nel caso di angina stabile, sia nei soggetti in cui si verificano fenomeni di vasocostrizione o vasospasmo coronarico (angina di Prinzmetal o variante), e come profilassi contro alcune forme di angina pectoris. Nel trattamento dell'angina pectoris amlodipina può essere utilmente associata ai nitrati oppure ai beta bloccanti.

Sebbene i calcioantagonisti (compresi i diidropiridinici) siano generalmente controindicati in caso di insufficienza cardiaca, uno studio del 1996 ha evidenziato che l'amlodipina sarebbe più sicura degli altri calcioantagonisti in termini di mortalità nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia da disfunzione ventricolare sinistra.[25]

Effetti collaterali e indesiderati

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In alcuni soggetti in corso di trattamento il farmaco può determinare sonnolenza, capogiro e vertigini, cefalea, vampate e flushing, edema delle caviglie e degli arti inferiori, dolore addominale, nausea e affaticamento.
Altre reazioni indesiderate meno comuni rispetto alle precedenti sono rappresentate da ansia, insonnia, depressione, sincope, tremori, cardiopalmo, ipotensione arteriosa, dispnea, dispepsia e vomito, diarrea o costipazione, secchezza delle fauci, alopecia, rash, porpora, prurito, sudorazione, comparsa di esantema, artralgia e mialgia, disturbi della minzione, impotenza, ginecomastia.
Decisamente più rari altri disturbi quali la febbre, iperplasia gengivale,[26][27][28] bradicardia o altre aritmie, anemia e neutropenia, ipoglicemia, vasculiti, dolore toracico e broncospasmo, confusione mentale, ittero, colestasi, orticaria, infarto miocardico acuto.

Controindicazioni

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Il farmaco è controindicato nei soggetti con ipersensibilità nota al principio attivo (come qualsiasi altro farmaco).

È inoltre controindicato nei soggetti con ipotensione arteriosa marcata, stenosi aortica di grado elevato, shock cardiogeno e più in generale in tutti i casi di insufficienza cardiaca.

A differenza di altri farmaci calcio antagonisti, come ad esempio diltiazem e verapamil, per i quali la presenza di un blocco AV costituisce una controindicazione assoluta al loro impiego clinico, amlodipina può essere somministrata anche in soggetti che presentano disturbi di conduzione atrio-ventricolare o di funzionalità miocardica.[29][30]

Dosi terapeutiche

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  • Ipertensione: si inizia con 5 mg una volta al giorno. La dose, in caso di necessità, può essere incrementata fino a 10 mg al giorno.
  • Angina: si inizia con 5 mg una volta al giorno e anche in questo caso, a seconda della risposta del paziente, il dosaggio può essere incrementato fino a un massimo di 10 mg al giorno.

In caso di terapia di combinazione quando amlodipina è utilizzata in associazione a diuretici, beta-bloccanti, ACE-inibitori o sartani, non è necessario modificarne la posologia.

Sovradosaggio

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In soggetti con intossicazione da amlodipina è frequente il riscontro di una forte vasodilatazione periferica, generalmente associata a tachicardia riflessa. In alcuni casi è stata riportata una marcata e prolungata ipotensione sistemica che talvolta può evolvere in casi di shock cardiaco con esito fatale.

In letteratura vi sono episodiche segnalazioni di disturbi del ritmo cardiaco comprendenti bradicardia o tachicardia, prolungamento dell'intervallo PR, blocchi atrioventricolari e blocco di branca sinistra.[31]

Note

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  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 26.09.2012, riferita al besilato
  2. ^ a b S. Julius, Amlodipine in hypertension: an overview of the clinical dossier., in J Cardiovasc Pharmacol, 12 Suppl 7, 1988, pp. S27-33, PMID 2467123.
  3. ^ J. Luksa, D. Josic; M. Kremser; Z. Kopitar; S. Milutinovic, Pharmacokinetic behaviour of R-(+)- and S-(-)-amlodipine after single enantiomer administration., in J Chromatogr B Biomed Sci Appl, vol. 703, n. 1-2, Dec 1997, pp. 185-93, PMID 9448075.
  4. ^ JY. Park, KA. Kim; PW. Park; OJ. Lee; JH. Ryu; GH. Lee; MC. Ha; JS. Kim; SW. Kang; KR. Lee, Pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of a new S-amlodipine formulation in healthy Korean male subjects: a randomized, open-label, two-period, comparative, crossover study., in Clin Ther, vol. 28, n. 11, Nov 2006, pp. 1837-47, DOI:10.1016/j.clinthera.2006.11.008, PMID 17213004.
  5. ^ PA. van Zwieten, Amlodipine: an overview of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties., in Clin Cardiol, vol. 17, 9 Suppl 3, Sep 1994, pp. III3-6, PMID 9156957.
  6. ^ D. Murdoch, RC. Heel, Amlodipine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in cardiovascular disease., in Drugs, vol. 41, n. 3, Mar 1991, pp. 478-505, PMID 1711448.
  7. ^ LH. Opie, Profiles of calcium antagonists in cardiovascular disease with special reference to second-generation agents and amlodipine., in Postgrad Med J, 67 Suppl 5, 1991, pp. S2-8, PMID 1666430.
  8. ^ RA. Burges, The pharmacological profile of amlodipine in relation to ischaemic heart disease., in Postgrad Med J, 67 Suppl 3, 1991, pp. S9-15, PMID 1836872.
  9. ^ IH. Osterloh, An update on the safety of amlodipine., in J Cardiovasc Pharmacol, 17 Suppl 1, 1991, pp. S65-8, PMID 16296714.
  10. ^ RA. Burges, MG. Dodd; DG. Gardiner, Pharmacologic profile of amlodipine., in Am J Cardiol, vol. 64, n. 17, Nov 1989, pp. 10I-18I; discussion 18I-20I, PMID 2554708.
  11. ^ RA. Burges, Amlodipine: a once daily calcium antagonist., in J Hum Hypertens, 5 Suppl 1, Aug 1991, pp. 49-54, PMID 1834846.
  12. ^ T. Tejada, A. Fornoni; O. Lenz; BJ. Materson, Combination therapy with renin-angiotensin system blockers: will amlodipine replace hydrochlorothiazide?, in Curr Hypertens Rep, vol. 9, n. 4, Aug 2007, pp. 284-90, PMID 17686378.
  13. ^ PA. Meredith, HL. Elliott, Clinical pharmacokinetics of amlodipine., in Clin Pharmacokinet, vol. 22, n. 1, Jan 1992, pp. 22-31, PMID 1532771.
  14. ^ DM. Williams, LX. Cubeddu, Amlodipine pharmacokinetics in healthy volunteers., in J Clin Pharmacol, vol. 28, n. 11, Nov 1988, pp. 990-4, PMID 2977393.
  15. ^ AP. Beresford, D. McGibney; MJ. Humphrey; PV. Macrae; DA. Stopher, Metabolism and kinetics of amlodipine in man., in Xenobiotica, vol. 18, n. 2, Feb 1988, pp. 245-54, DOI:10.3109/00498258809041660, PMID 2967593.
  16. ^ DA. Stopher, AP. Beresford; PV. Macrae; MJ. Humphrey, The metabolism and pharmacokinetics of amlodipine in humans and animals., in J Cardiovasc Pharmacol, 12 Suppl 7, 1988, pp. S55-9, PMID 2467130.
  17. ^ DR. Abernethy, The pharmacokinetic profile of amlodipine., in Am Heart J, vol. 118, 5 Pt 2, Nov 1989, pp. 1100-3, PMID 2530866.
  18. ^ a b DR. Abernethy, Amlodipine: pharmacokinetic profile of a low-clearance calcium antagonist., in J Cardiovasc Pharmacol, 17 Suppl 1, 1991, pp. S4-7, PMID 16296697.
  19. ^ G. Kungys, H. Naujoks; C. Wanner, Pharmacokinetics of amlodipine in hypertensive patients undergoing haemodialysis., in Eur J Clin Pharmacol, vol. 59, n. 4, Aug 2003, pp. 291-5, DOI:10.1007/s00228-003-0620-4, PMID 12845505.
  20. ^ NM. Kaplan, Amlodipine in the treatment of hypertension., in Postgrad Med J, 67 Suppl 5, 1991, pp. S15-9, PMID 1839432.
  21. ^ S. Kes, N. Caglar; A. Canberk; N. Deger; M. Demirtas; H. Dortlemez; B. Kiliccioglu; O. Kozan; K. Ovunc; C. Turkoglu, Treatment of mild-to-moderate hypertension with calcium channel blockers: a multicentre comparison of once-daily nifedipine GITS with once-daily amlodipine., in Curr Med Res Opin, vol. 19, n. 3, 2003, pp. 226-37, DOI:10.1185/030079903125001677, PMID 12803737.
  22. ^ FP. Cappuccio, ND. Markandu; DR. Singer; GA. MacGregor, Amlodipine and lisinopril in combination for the treatment of essential hypertension: efficacy and predictors of response., in J Hypertens, vol. 11, n. 8, Aug 1993, pp. 839-47, PMID 8228208.
  23. ^ L. Ma, W. Wang; Y. Zhao; Y. Zhang; Q. Deng; M. Liu; H. Sun; J. Wang; L. Liu, Combination of amlodipine plus angiotensin receptor blocker or diuretics in high-risk hypertensive patients: a 96-week efficacy and safety study., in Am J Cardiovasc Drugs, vol. 12, n. 2, Apr 2012, pp. 137-42, DOI:10.2165/11598110-000000000-00000, PMID 22329591.
  24. ^ J. Brachmann, A. Ansari; G. Mahla; R. Handrock; S. Klebs, Effective and safe reduction of blood pressure with the combination of amlodipine 5 mg and valsartan 160 mg in hypertensive patients not controlled by calcium channel blocker monotherapy., in Adv Ther, vol. 25, n. 5, maggio 2008, pp. 399-411, DOI:10.1007/s12325-008-0054-6, PMID 18465097.
  25. ^ Bertram G. Katzung, Farmacologia generale e clinica, Padova, Piccin, 2006, pp. 208-209, ISBN 88-299-1804-0.
  26. ^ E. Juncadella García, JM. Fandos Olona; J. Alba Granados; R. Descarrega Queralt, [Gingival hyperplasia induced by amlodipine]., in Med Clin (Barc), vol. 103, n. 9, Sep 1994, pp. 358-9, PMID 7967902.
  27. ^ P. Infante Cossío, J. Torelló Iserte; F. Espín Gálvez; A. García-Perla; L. Rodríguez-Armijo Sánchez; JR. Castillo Ferrando, [Gingival hyperplasia associated with amlodipine]., in An Med Interna, vol. 14, n. 2, Feb 1997, pp. 83-5, PMID 9206519.
  28. ^ A. Lafzi, RM. Farahani; MA. Shoja, Amlodipine-induced gingival hyperplasia., in Med Oral Patol Oral Cir Bucal, vol. 11, n. 6, pp. E480-2, PMID 17072250.
  29. ^ I. Osterloh, The safety of amlodipine., in Am Heart J, vol. 118, 5 Pt 2, Nov 1989, pp. 1114-9; discussion 1119-20, PMID 2573265.
  30. ^ ED. Dunlap, JS. Plowden; DA. Lathrop; RW. Millard, Hemodynamic and electrophysiologic effects of amlodipine, a new calcium channel blocker., in Am J Cardiol, vol. 64, n. 17, Nov 1989, pp. 71I-77I, PMID 2530888.
  31. ^ CH. Miranda, L. Xavier; F. Fiorante; GP. Misiara; EG. Guimarães; AM. Galli; A. Pazin-Filho; M. de Carvalho Borges, Cardiac Rhythm Disturbances Associated with Amlodipine Acute Intoxication., in Cardiovasc Toxicol, Jun 2012, DOI:10.1007/s12012-012-9176-9, PMID 22740057.

Bibliografia

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  • British national formulary, Guida all'uso dei farmaci 4 edizione, Lavis, agenzia italiana del farmaco, 2007.
  • Lusofarmaco, Farmabank 2006, Salerno, momento medico, 2005.
  • Aldo Zangara, Terapia medica ragionata delle malattie del cuore e dei vasi, Padova, Piccin, 2000, ISBN 88-299-1501-7.

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