Durante la stagione vennero introdotte le seguenti modifiche al regolamento:
A causa del verificarsi di diversi infortuni occorsi nella stagione precedente, vennero dichiarati punibili i festeggiamenti dopo un'azione qualora vengano considerati eccessivi dagli arbitri. La penalità per comportamento antisportivo viene comminata con 15 iarde a partire dall'azione successiva; se la penalità viene assegnata dopo una segnatura si deve scontare sul kickoff successivo. Gli arbitri possono inoltre espellere il giocatore che ha commesso l'infrazione.
Vennero rese più severe le norme sui contatti illegali, pass interference e holding difensivi.
Venne reso possibile ai capi allenatori di chiamare time-out.
Venne consentito ai wide receiver di indossare le maglie con numeri da 10 a 19 oltre che quelle coi numeri da 80 a 89.
Venne stabilito che un'azione di punt o di field goal fallito in cui la palla tocca terra in end zone, oppure tocca un giocatore della squadra che ha calciato, senza che prima venga toccata da un giocatore della squadra ricevente è dichiarata terminata. In precedenza, nella stessa situazione, la palla poteva essere raccolta da un giocatore della squadra ricevente ed essere ritornata.
Venne stabilito di concedere ad una squadra che abbia già usufruito di due instant replay una terza possibilità di richiesta nel caso in cui le due precedenti siano andate a buon fine. In precedenza ogni squadra aveva solo due possibilità di richiesta, indipendentemente dal loro esito.
La stagione regolare iniziò il 9 settembre 2004 e terminò il 2 gennaio 2005, si svolse in 17 giornate durante le quali ogni squadra disputò 16 partite secondo le regole del calendario della NFL.
Gli accoppiamenti Intraconference e Interconference tra Division furono i seguenti
I play-off iniziarono con il Wild Card Weekend l'8 e 9 gennaio 2005. I Divisional Playoff si giocarono il 15 e 16 gennaio e i Conference Championship Game il 23 gennaio. Il Super Bowl XXXIX si giocò il 6 febbraio nel ALLTEL Stadium di Jacksonville.
^I Jets ottennero il seed 5 su Denver in base ai miglior risultati contro gli avversari comuni (5-0 contro 3-2 di Denver).
^I Giants finirono davanti a Dallas e Washington in base ai miglior risultati contro gli avversari comuni (3-1 contro 2-2 di Dallas e 1-3 di Washington).
^Dallas finì davanti a Washington in base ai miglior risultati contro gli avversari comuni (2-2 contro 1-3 di Washington).
^Minnesota ottenne il seed 6 su New Orleans in base ai miglior risultati contro gli avversari comuni (1-0 contro 0-1 di New Orleans).
^Indianapolis ottenne il seed 3 su San Diego in base ai miglior risultati contro gli avversari comuni (1-0 contro 0-1 di San Diego).