Nella stagione 2000-2001 il Perugia disputa per il terzo anno consecutivo il campionato di Serie A, raccoglie 42 punti chiudendo all'11º posto e si mette in mostra come la squadra rivelazione del massimo campionato. In questa prima stagione del nuovo secolo, la squadra umbra è allenata da Serse Cosmi, un tecnico debuttante sul palcoscenico della Serie A, al timone di una formazione che molti alla vigilia davano per sicura candidata alla retrocessione, per la presenza in rosa di molti calciatori provenienti dalle serie inferiori. Sul campo invece, la squadra perugina, 7° al termine del girone di andata con 25 punti, riuscì a restare lontana dai bassifondi della classifica, raggiungendo la salvezza con largo anticipo e mettendo in mostra un calcio divertente ed efficace.
Tra i risultati da ricordare negli annali il successo per 3-4 a Firenze, le due vittorie per 2-1 contro il Milan, i due pareggi contro la Roma futura campione d'Italia e la gara di Bari quando il Perugia, in svantaggio di tre reti, riuscí a ribaltare il risultato nell'ultima mezz'ora vincendo 4-3.
Il miglior realizzatore perugino fu il difensore Marco Materazzi autore di 12 reti, 7 delle quali su calcio di rigore. Nella Coppa Italia i biancorossi uscirono di scena al primo turno per mano della Salernitana.
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