Mitomicina

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Mitomicina
Nomi alternativi
Mitomicina C
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC15H18N4O5
AspettoPolvere dal blu al viola
Numero CAS50-07-7
PubChem5746
DrugBankDB00305
Proprietà chimico-fisiche
Solubilità in acqua8,43 g L-1
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione		Endovenosa, oculare
Dati farmacocinetici
MetabolismoEpatico
Emivita8–48 min
Indicazioni di sicurezza
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La mitomicina (nota anche come mitomicina C) è un antibiotico prodotto dallo Streptomyces caespitosus. La lettera che segue il nome serve a distinguerla dalle mitomicine A e B, le quali solo in particolari condizioni possono essere prodotte dallo S. caespitosus. Il farmaco trova impiego come antibiotico antineoplastico. La mitomicina è dotata di attività batteriostatica su batteri Gram + e Gram -, sulle rickettsie e su alcune specie di virus. Tuttavia in clinica è impiegata come agente alchilante che inibisce la divisione delle cellule tumorali, legandone il DNA e provocandone la frammentazione.

Meccanismo di azione

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Il farmaco è un antibiotico antineoplastico che agisce mediante un metabolita prodotto per alchilazione bioriduttiva. Nel corso di alcuni processi metabolici la mitomicina perde il gruppo metossilico, il gruppo chinonico viene ridotto ed i metaboliti risultanti vengono attivati. La mitomicina agisce favorendo il cross-linking del DNA e inibendone la sintesi. Un singolo cross-linking per genoma ha dimostrato di essere efficace nell'uccidere i batteri. L'attività di cross-linking è proporzionale al suo contenuto in guanina e in citosina. I due gruppi funzionali alchilanti (la catena laterale carbamato e il C-1 aziridinico) sono altamente reattivi e sensibili all'attacco nucleofilo del DNA.

La mitomicina agirebbe anche determinando la produzione di radicali superossidi e idrossilici. Questo ulteriore meccanismo giustifica la tossicità selettiva del farmaco per le cellule tumorali in condizioni di ipossia piuttosto che per quelle in condizioni aerobie. Il farmaco viene utilizzato generalmente per il trattamento di tumori ipossici, che grazie al basso contenuto di ossigeno non sono in grado di riportare la molecola dalla forma ridotta reattiva, a quella ossidata inattiva.

La mitomicina e i suoi metaboliti provocherebbero anche l'alchilazione del residuo O-6 della guanina, e in questo modo determinerebbero singole rotture nel DNA. Questo meccanismo di azione è molto più evidente ed efficace nella tarda fase G1 e all'inizio della fase S del ciclo cellulare. Il farmaco inoltre interferirebbe con l'RNA e la sintesi delle proteine. La mitomicina è citotossica ma non selettiva per le cellule tumorali, risulta cioè citotossica anche per i tessuti normali. A causa di ciò, in analogia con altri agenti antineoplastici, si caratterizza per un basso indice terapeutico.

Farmacocinetica

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Dopo somministrazione in bolo endovena la mitomicina presenta una farmacocinetica dose-dipendente e si distribuisce rapidamente nel compartimento intracellulare. La rapida scomparsa dal plasma dopo somministrazione endovenosa di dosi elevate (superiori a 20 mg/m²) era stata messa in dubbio da alcuni studi. Si pensava che le capacità di metabolismo del farmaco potessero essere saturate. Recentemente è stata dimostrata la sua linearità a dosi fino a 60 mg/m². Nell'animale di laboratorio il farmaco raggiunge elevate concentrazioni nel rene, occhi, muscoli, polmoni, intestino e stomaco. La mitomicina nei tessuti tumorali raggiunge concentrazioni decisamente più elevate che in tessuti sani. L'emivita plasmatica è bifasica con una fase "a" di circa 5 minuti e una fase "b" di 54 minuti. Il volume di distribuzione è di 0,35 L/kg. La mitomicina viene rapidamente inattivata dal fegato, ma anche da altri organi quali il rene, cervello, milza e cuore che contengono enzimi in grado di metabolizzare il farmaco. Dopo somministrazione endovenosa meno del 10% di una dose di farmaco viene escreto nelle urine come molecola attiva. La mitomicina viene anche escreta, in minima quantità, nella bile.

Tossicità

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Nel topo il valore della DL50 è di 5 mg/kg (o di 9 mg/kg) dopo somministrazione endovenosa.

Usi clinici

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La mitomicina viene impiegata per la terapia di alcuni tipi di neoplasie sia da sola, sia associata con altri farmaci. In particolare si usa nel trattamento palliativo di adenocarcinomi gastrici e pancreatici. Il farmaco è stato usato nei pazienti con tumori solidi di vescica,[1][2] colon, retto, cute, cervice e mammella. La mitomicina è stata impiegata anche nei pazienti con leucemie acute e croniche, nel linfoma di Hodgkin, nell'adenocarcinoma polmonare e nella carcinosi peritoneale.

Effetti collaterali

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La mitomicina può causare mielodepressione e, a dosi elevate, anche nefrotossicità.[3] Questi effetti si verificano in particolare quando il farmaco viene usato in associazione con un agente alchilante. La mitomicina può talvolta causare tossicità del tratto gastrointestinale. Gli effetti citotossici del farmaco non sono ciclo-specifici e dovrebbero essere correlati alla durata della esposizione al farmaco. Tuttavia alcuni studi clinici hanno evidenziato che un trattamento intermittente può essere più efficace di trattamenti continuativi a basso dosaggio. Solitamente la mielodepressione raggiunge il massimo circa 4 settimane dopo l'inizio del trattamento con mitomicina: è in questo periodo che il paziente manifesta grave leucopenia e trombocitopenia. I valori dei globuli bianchi e delle piastrine tornano alla normalità solamente 8 o 10 settimane dopo la somministrazione dell'ultima dose. Si possono manifestare anche nausea, vomito, alopecia, febbre, dermatiti,[4][5][6][7] stomatite, diarrea e, raramente, cardiotossicità. Dopo circa sei mesi di trattamento la mitomicina può indurre anemia emolitica microangiopatica,[8][9] caratterizzata da insufficienza renale[10] con anemia, trombocitopenia, ematuria, proteinuria, ipertensione arteriosa e disturbi neurologici. In qualche caso l'anemia emolitica microangiopatica è risultata fatale.[11][12][13]
A livello polmonare raramente si possono osservare segni di tossicità quali emottisi, dispnea, tosse, broncospasmo, pneumoniti.[14] La mitomicina è estremamente irritante e quando la soluzione stravasa nei tessuti può causare dolore, indurimento, lesioni ulcerative, parestesia e necrosi tissutale. Una severa contrattura della vescica e talvolta calcificazioni della parete vescicale, possono fare seguito all'instillazione del farmaco.[15][16][17]

Dosi terapeutiche

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La mitomicina viene somministrata per via endovenosa. La dose iniziale è di 10–20 mg/m² (in un'unica somministrazione) per infusione endovenosa. Questa dose può essere ripetuta ogni 6-8 settimane. Alcuni autori suggeriscono di somministrate dosi refratte di 2 mg/m²/die per 5 giorni. Tali dosi debbono essere ripetute dopo un intervallo di 2 giorni. I cicli successivi prevedono aggiustamenti del dosaggio in relazione agli effetti del farmaco sul midollo osseo. Valori di leucociti inferiori a 3 000 per mm³ e di piastrine inferiori a 75 000 per mm³ sono una chiara controindicazione alla esecuzione di un nuovo ciclo di trattamento. Il dosaggio può essere ridotto quando il farmaco viene somministrato in associazione con altri antineoplastici. La mitomicina è stata impiegata anche per instillazione vescicale per il trattamento dei tumori della vescica, al dosaggio di 10–40 mg 1-3 volte la settimana.[18][19] Il dosaggio scende a 4–10 mg 1-3 volte la settimana nella prevenzione dei tumori recidivanti.[20][21][22] Nei tumori del fegato il farmaco è stato somministrato per via intraarteriosa, qualche volta come infusione di microcapsule per ottenere embolizzazione localizzata.

Controindicazioni

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Il farmaco è controindicato nei pazienti con numero di piastrine inferiore a 75 000/mm³, leucociti inferiori a 3 000 mm³ e creatininemia superiore a 1,7 mg/dL. La mitomicina è inoltre controindicata nei soggetti con ipersensibilità nota al principio attivo e nei soggetti con gravi infezioni in atto. Altra controindicazione è rappresentata da alterazioni degli esami ematici quali prolungato tempo di protrombina o di sanguinamento e disturbi della coagulazione. Durante il trattamento con mitomicina, e per almeno 8 settimane dopo il termine della terapia, devono essere periodicamente monitorati i valori ematologici e si deve controllare la funzionalità renale e quella polmonare.

Sovradosaggio

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In caso di sovradosaggio il rischio principale è rappresentato dalla mielosoppressione. È inoltre opportuno effettuare il monitoraggio cardiaco per 24-36 ore.

Interazioni

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Quando viene somministrata in associazione con la doxorubicina è stata descritta cardiotossicità sinergica, verosimilmente per la produzione di radicali liberi.[23][24] L'associazione con nitrosouree, doxorubicina, vinblastina e vindesina incrementa la possibilità di danno polmonare.[25][26][27] Tutti i farmaci induttori degli enzimi metabolizzanti (ad esempio i barbiturici) e gli inibitori di tali enzimi (quali la cimetidina) possono alterare la farmacocinetica del farmaco e conseguentemente la sua attività antineoplastica e la sua tossicità per il paziente.

Precauzioni di conservazione

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La polvere di mitomicina per uso iniettivo deve essere conservata a temperatura inferiore ai 30 °C e superiore ai 15 °C e al riparo dalla luce diretta. Le soluzioni di mitomicina si degradano se sono miscelate con soluzioni acide. Alcuni studi hanno dimostrato che la sostanza è molto meno stabile nelle soluzioni di glucosio al 5% (48 ore a 25 °C) per uso iniettivo che in quelle di sodio cloruro allo 0,9%.[28] Dopo che la mitomicina C è stata posta in soluzione è preferibile impiegare il farmaco entro 6 ore.[29]

Note

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  1. ^ L. Denis, F. Keuppens; G. Hendrickx, Mitomycin C therapy in superficial bladder cancer., in Prog Clin Biol Res, 185B, 1985, pp. 113-22, PMID 3929269.
  2. ^ E. Kaasinen, E. Rintala; AK. Pere; J. Kallio; VM. Puolakka; T. Liukkonen; K. Tuhkanen, Weekly mitomycin C followed by monthly bacillus Calmette-Guerin or alternating monthly interferon-alpha2B and bacillus Calmette-Guerin for prophylaxis of recurrent papillary superficial bladder carcinoma., in J Urol, vol. 164, n. 1, Jul 2000, pp. 47-52, PMID 10840422.
  3. ^ D. Cordonnier, FC. Vert-Pré; F. Bayle; JL. Alix; P. Couderc, [Nephrotoxicity of mitomycin C (apropos of 25 case reports). Results of a multicenter survey organized by the Society of Nephrology]., in Nephrologie, vol. 6, n. 1, 1985, pp. 19-26, PMID 3923381.
  4. ^ VS. Neild, KV. Sanderson; PR. Riddle, Dermatitis due to mitomycin bladder instillations., in J R Soc Med, vol. 77, n. 7, Jul 1984, pp. 610-1, PMID 6235369.
  5. ^ MA. Arregui, A. Aguirre; N. Gil; J. Goday; JA. Ratón, Dermatitis due to mitomycin C bladder instillations: study of 2 cases., in Contact Dermatitis, vol. 24, n. 5, maggio 1991, pp. 368-70, PMID 1832619.
  6. ^ AC. de Groot, JM. Conemans, Systemic allergic contact dermatitis from intravesical instillation of the antitumor antibiotic mitomycin C., in Contact Dermatitis, vol. 24, n. 3, Mar 1991, pp. 201-9, PMID 1831098.
  7. ^ GB. Colver, JA. Inglis; E. McVittie; MJ. Spencer; DA. Tolley; JA. Hunter, Dermatitis due to intravesical mitomycin C: a delayed-type hypersensitivity reaction?, in Br J Dermatol, vol. 122, n. 2, Feb 1990, pp. 217-24, PMID 2138492.
  8. ^ SC. Gulati, P. Sordillo; S. Kempin; L. Reich; GB. Magill; E. Scheiner; B. Clarkson, Microangiopathic anemia observed after treatment of epidermoid carcinoma with mitomycin C and 5-fluorouracil., in Cancer, vol. 45, n. 9, maggio 1980, pp. 2252-7, PMID 7379025.
  9. ^ KY. Yeh, P. Dunn; JW. Chang; CC. Liaw, Microangiopathic hemolytic anemia in a patient with recurrent anal cancer and liver metastasis., in Chang Gung Med J, vol. 25, n. 10, Oct 2002, pp. 706-10, PMID 12518784.
  10. ^ KD. Lempert, Haemolysis and renal impairment syndrome in patients on 5-fluorouracil and mitomycin-C., in Lancet, vol. 2, n. 8190, Aug 1980, pp. 369-70, PMID 6105503.
  11. ^ JE. Cantrell, TM. Phillips; PS. Schein, Carcinoma-associated hemolytic-uremic syndrome: a complication of mitomycin C chemotherapy., in J Clin Oncol, vol. 3, n. 5, maggio 1985, pp. 723-34, PMID 3923162.
  12. ^ J. Jolivet, L. Giroux; S. Laurin; J. Gruber; P. Bettez; PR. Band, Microangiopathic hemolytic anemia, renal failure, and noncardiogenic pulmonary edema: a chemotherapy-induced syndrome., in Cancer Treat Rep, vol. 67, n. 5, maggio 1983, pp. 429-34, PMID 6406059.
  13. ^ CL. Claycomb, M. Berkovic, Microangiopathic hemolytic anemia, noncardiac pulmonary edema, and renal failure after treatment of metastatic adenocarcinoma of the colon with 5-fluorouracil and mitomycin-C: report of a case., in J Am Osteopath Assoc, vol. 86, n. 8, Aug 1986, pp. 499-503, PMID 3093413.
  14. ^ DC. Linette, KH. McGee; JA. McFarland, Mitomycin-induced pulmonary toxicity: case report and review of the literature., in Ann Pharmacother, vol. 26, n. 4, Apr 1992, pp. 481-4, PMID 1576382.
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  16. ^ WC. Baker, MA. Russo; RW. deVere White, Severe bladder contracture in patient receiving intravesical mitomycin C for superficial bladder cancer., in Urology, vol. 30, n. 4, Oct 1987, pp. 357-8, PMID 3116739.
  17. ^ PC. Drago, RA. Badalament; J. Lucas; JR. Drago, Bladder wall calcification after intravesical mitomycin C treatment of superficial bladder cancer., in J Urol, vol. 142, n. 4, Oct 1989, pp. 1071-2, PMID 2507794.
  18. ^ JW. Hetherington, P. Whelan, Persistent ulcers after bladder instillation of mitomycin C., in Lancet, vol. 1, n. 8476, Feb 1986, p. 324, PMID 2868188.
  19. ^ JW. Hetherington, DW. Newling; MR. Robinson; PH. Smith; RS. Adib; P. Whelan, Intravesical mitomycin C for the treatment of recurrent superficial bladder tumours., in Br J Urol, vol. 59, n. 3, Mar 1987, pp. 239-41, PMID 3105631.
  20. ^ HH. Kim, C. Lee, Intravesical mitomycin C instillation as a prophylactic treatment of superficial bladder tumor., in J Urol, vol. 141, n. 6, Jun 1989, pp. 1337-9; discussion 1339-40, PMID 2498532.
  21. ^ H. Isbarn, L. Budäus; U. Pichlmeier; S. Conrad; H. Huland; MG. Friedrich, [Comparison of the effectiveness between long-term instillation of mitomycin C and short-term prophylaxis with MMC or bacille Calmette-Guérin. Study of patients with non-muscle-invasive urothelial cancer of the urinary bladder]., in Urologe A, vol. 47, n. 5, maggio 2008, pp. 608-15, DOI:10.1007/s00120-008-1671-z, PMID 18317718.
  22. ^ R. Järvinen, E. Kaasinen; A. Sankila; E. Rintala, Long-term efficacy of maintenance bacillus Calmette-Guérin versus maintenance mitomycin C instillation therapy in frequently recurrent TaT1 tumours without carcinoma in situ: a subgroup analysis of the prospective, randomised FinnBladder I study with a 20-year follow-up., in Eur Urol, vol. 56, n. 2, Aug 2009, pp. 260-5, DOI:10.1016/j.eururo.2009.04.009, PMID 19395154.
  23. ^ DL. Gustafson, JD. Swanson; CA. Pritsos, Role of xanthine oxidase in the potentiation of doxorubicin-induced cardiotoxicity by mitomycin C., in Cancer Commun, vol. 3, n. 9, Sep 1991, pp. 299-304, PMID 1911046.
  24. ^ F. Villani, R. Comazzi; G. Lacaita; A. Guindani; V. Genitoni; A. Volonterio; MC. Brambilla, Possible enhancement of the cardiotoxicity of doxorubicin when combined with mitomycin C., in Med Oncol Tumor Pharmacother, vol. 2, n. 2, 1985, pp. 93-7, PMID 3932789.
  25. ^ MP. Rivera, MG. Kris; RJ. Gralla; DA. White, Syndrome of acute dyspnea related to combined mitomycin plus vinca alkaloid chemotherapy., in Am J Clin Oncol, vol. 18, n. 3, Jun 1995, pp. 245-50, PMID 7747713.
  26. ^ MG. Kris, D. Pablo; RJ. Gralla; MT. Burke; J. Prestifilippo; D. Lewin, Dyspnea following vinblastine or vindesine administration in patients receiving mitomycin plus vinca alkaloid combination therapy., in Cancer Treat Rep, vol. 68, n. 7-8, pp. 1029-31, PMID 6744336.
  27. ^ D. Luedke, TT. McLaughlin; C. Daughaday; S. Luedke; B. Harrison; G. Reed; O. Martello, Mitomycin C and vindesine associated pulmonary toxicity with variable clinical expression., in Cancer, vol. 55, n. 3, Feb 1985, pp. 542-5, PMID 3917366.
  28. ^ JA. Benvenuto, RW. Anderson; K. Kerkof; RG. Smith; TL. Loo, Stability and compatibility of antitumor agents in glass and plastic containers., in Am J Hosp Pharm, vol. 38, n. 12, Dec 1981, pp. 1914-8, PMID 7325172.
  29. ^ EJ. Quebbeman, NE. Hoffman; RK. Ausman; AA. Hamid, Stability of mitomycin admixtures., in Am J Hosp Pharm, vol. 42, n. 8, Aug 1985, pp. 1750-4, PMID 4036973.

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