Просмотр кода страницы Аденоассоциированный вирус

{{Таксон
 |image file  = Adeno-associated viruses.jpg
 |image descr = Аденоассоциированные вирусы
 |regnum      = Вирусы
 |parent      = Dependoparvovirus
 |rang        = Вид
 |latin       = Adeno-associated dependoparvovirus A
 |syn         =
<div style="height: 65px; overflow: auto; padding: 3px; border:1px solid #AAAAAA;" >
* {{btname|Adeno-associated virus 1}}<ref name=ICTV_syn>[https://talk.ictvonline.org/taxonomy/p/taxonomy-history?taxnode_id=20163493&taxa_name=Adeno-associated%20dependoparvovirus%20A ICTV Taxonomy history: ''Adeno-associated dependoparvovirus A''] {{Wayback|url=https://talk.ictvonline.org/taxonomy/p/taxonomy-history?taxnode_id=20163493&taxa_name=Adeno-associated%20dependoparvovirus%20A |date=20170326225848 }} на сайте ICTV{{ref-en}}{{v|17|5|7}}.</ref>
* {{btname|Adeno-associated virus-1}}<ref name=ICTV_syn /><ref name=CD13_001a_aaaV>{{публикация |1=статья |заглавие=Rationalization and extension of the taxonomy of the family Parvoviridae |ссылка=https://talk.ictvonline.org/ICTV/proposals/2013.001a-aaaV.A.v4.Parvoviridae.pdf |язык=en |издание=ICTVonline |спецсведения=Code assigned: 2013.001a-aaaV |год=2013 |pages=8 |архив дата=2021-03-07 |архив=https://web.archive.org/web/20210307015347/https://talk.ictvonline.org/ICTV/proposals/2013.001a-aaaV.A.v4.Parvoviridae.pdf }}</ref>
* {{btname|Adeno-associated virus-2}}<ref name=CD13_001a_aaaV />
* {{btname|Adeno-associated virus-3}}<ref name=CD13_001a_aaaV />
* {{btname|Adeno-associated virus-4}}<ref name=CD13_001a_aaaV />
</div>
 |Baltimore group = II
 |wikispecies = Adeno-associated dependoparvovirus A
 |ncbi        = 1511891 <!--В Викиданных прикреплена к устаревшему названию вида-->
}}

'''Аденоассоциированный вирус''' ({{lang-en|Adeno-associated dependoparvovirus A}}, AAV) — малый [[вирус]], инфицирующий клетки человека и некоторых других [[приматы|приматов]]. Аденоассоциированный вирус, по-видимому, не вызывает заболевания у человека и, соответственно, вызывает слабый иммунный ответ.

Аденоассоциированный вирус может инфицировать делящиеся и неделящиеся клетки и может встраивать свой [[геном]] в геном хозяина. Эти особенности делают AAV особенно привлекательным кандидатом для создания вирусных [[Вектор (биология)|векторов]] для [[генная терапия|генной терапии]]<ref name="GriegerSamulski2005">{{Статья |автор=Grieger J. C., Samulski R. J. |заглавие=Adeno-associated virus as a gene therapy vector: vector development, production and clinical applications |язык=en |издание=Advances in biochemical engineering/biotechnology |pmid=16568890 |выпуск=99 |pages=119—145 |год=2005 |место=[[Berlin]], [[Germany]]}}</ref>.

Аденоассоциированный вирус принадлежит к роду ''[[Dependoparvovirus]]'' семейства [[Парвовирусы|парвовирусов]] (''Parvoviridae''). Вирус имеет небольшие размеры (20 нм), не имеет липидной оболочки и не кодирует собственных ферментов [[репликация ДНК|репликации]].

== История ==
В [[1965 год]]у Роберт Атчисон опубликовал статью, в которой был описан новый вирус, названный аденоассоциированным вирусом<ref name=Atch>{{статья |автор= Atchison RW, Castro BC, Hammon WM |заглавие=Adenovirus-associated defective virus particles |издание=Science |год=1965 |том=149 |страницы=754—756 |язык=en }}</ref>. Вирусные частицы были обнаружены при помощи [[электронная микроскопия|электронной микроскопии]] в препаратах [[аденовирус]]а обезьян, которые были несколько раз пересажены на первичных культурах клеток почки [[Макак-резус|макаки резус]]. Группой Атчисона частицы нового вируса диаметром 24 нм были отделены от более крупных частиц аденовируса диаметром 80 нм при помощи [[ультрафильтрация|ультрафильтрации]]<ref>{{статья |автор=Smith R. H. |заглавие=Adeno-associeated virus integration: virus versus vector |издание=Gene Therapy |год=2008 |том=15 |номер=11 |страницы=817—822 |doi=10.1038/gt.2008.55}}</ref>.

После выделения было показано, что частично очищенные [[вирион]]ы аденоассоциированного вируса не могут самостоятельно [[репликация ДНК|реплицироваться]], однако могут реплицироваться и распространяться в [[культура клеток|культурах]], заражённых аденовирусом. Таким образом, аденоассоциированный вирус оказался дефектным вирусом-спутником, нуждающимся во вспомогательном вирусе для полноценной репликации. Так как аденоассоциированной вирус не кодирует собственной [[ДНК-полимераза|ДНК-полимеразы]], для размножения ему требуется вспомогательный вирус, как правило, аденовирус<ref name=Ni>{{статья |автор=Ni T-H, McDonald WF, Zolotukhin I, Melendy T, Waga S, Stillman B, Muzyczka N |заглавие=Cellular proteins required for adeno-associated virus DNA replication in the absence of adenovirus coinfection |ссылка=https://archive.org/details/sim_journal-of-virology_1998-04_72_4/page/2777 |издание=J Virol |год=1998 |том=72 |страницы=2777—2787}}</ref>.

В июле 2013 года в результате ревизии семейства 4 близких вида объединили в один, сменив название рода на ''Dependoparvovirus'', а вида — на ''Adeno-associated dependoparvovirus A''<ref name=CD13_001a_aaaV />.

== Вектор для генной терапии ==

=== Преимущества и недостатки ===
Аденоассоциированный вирус дикого типа имеет некоторые преимущества для [[генная терапия|генной терапии]]. Одним из основных преимуществ является то, что этот вирус не является [[патогенность|патогенным]]. Аденоассоциированный вирус может инфицировать неделящиеся клетки и может встраиваться в [[геном]] хозяина по специфическим участкам (AAVS1) девятнадцатой [[хромосомы]]<ref name="SuroskyUrabe1997">{{cite pmid|9311886}}</ref>.

Данная особенность делает аденоассоциированный вирус более предсказуемым, чем [[ретровирусы]]. Ретровирусы являются потенциально опасными как [[мутагены]], так как встраиваются в геном хозяина случайным образом, что может привести к возникновению раковых опухолей. Геном аденоассоциированного вируса обычно встраивается по специфическому сайту, а случайные встраивания происходят с ничтожной частотой. При создании векторов для генной терапии на основе аденоассоциированного вируса из ДНК вируса удаляют гены ''rep'' и ''cap''. Нужный ген вместе с [[промотор]]ом встраивают между инвертированными концевыми повторами ({{lang-en|inverted terminal repeats, ITR}}), в результате чего в ядре после синтеза клеточной [[ДНК-полимераза|ДНК-полимеразой]] второй цепочки ДНК образуются [[конкатемер]]ы. Векторы для генной терапии на основе аденоассоциированных вирусов образуют [[эписома]]льные конкатемеры в ядре клетки хозяина. В неделящихся клетках данные конкатамеры остаются интактными, в делящихся клетках ДНК аденоассоциированного вируса теряется при делениях клетки, так как эписомальная ДНК не реплицируется при [[Репликация ДНК|репликации ДНК]] клетки хозяина. Случайное встраивание ДНК аденоассоциированного вируса в [[геном]] хозяина происходит весьма редко. Аденоассоциированный вирус также обладает очень низкой [[иммуногенность]]ю, по-видимому, ограниченной низкой эффективностью образования нейтрализующих [[антитела|антител]], в то время как для последних чётко не показана [[цитотоксичность]]<ref name="ChirmulePropert1999">{{cite pmid|10490767}}</ref><ref name="HernandezWang1999">{{cite pmid|10482608}}</ref><ref name="PonnazhaganMukherjee1997">{{cite pmid|9185868}}</ref>. Описанные особенности, а также возможность заражать неделящиеся клетки, обуславливает преимущества аденоассоциированного вируса над [[Аденовирусы|аденовирусами]] для генной терапии.

Использование аденоассоциированного вируса имеет также и некоторые недостатки. Ёмкость [[геном]]а вируса, доступная для [[клонирование генов|клонирования]] терапевтических генов, составляет всего около 4800 пар [[нуклеотид]]ов. Таким образом, данный вектор не подходит для клонирования крупных генов. Инвертированные концевые повторы двух геномов могут [[Гибридизация (биология)|гибридизоваться]] и образовывать конкатемеры голова-хвост, практически удваивая ёмкость вектора.

Инфекция вирусом дикого типа часто вызывает активацию [[гуморальный иммунитет|гуморального иммунитета]]. Активность нейтрализующих антител в некоторых случаях снижает применимость [[серотип]]а AAV2. AAV2 может проникать и в [[мозг]] и является строго специфичным к [[нейрон]]ам.

=== Клинические испытания ===
В настоящий момент препараты (векторы) на основе аденоассоциированного вируса для лечения [[муковисцидоз]]а и [[гемофилия|гемофилии]] проходят первый этап клинических испытаний. Многообещающие результаты были получены после первой фазы клинических испытаний препаратов против [[болезнь Паркинсона|болезни Паркинсона]]. По результатам других клинических испытаний показана безопасность векторов на основе аденоассоциированного вируса при [[болезнь Канавана|болезни Канавана]], [[мышечная дистрофия|мышечной дистрофии]] и при {{не переведено|Синдром Бильшовского-Янского|синдроме Бильшовского-Янского|en|neuronal ceroid lipofuscinosis}}.

{| class="wikitable" style="text-align:center"
|+Клинические испытания векторов на основе аденоассоциированного вирусного вектора<ref name="Carter2005">{{cite pmid|15916479}}</ref>
|-
!|Заболевание||Ген||Способ введения||Фаза испытаний||Количество испытуемых||Статус
|-
| rowspan="3"|[[Муковисцидоз]]||[[Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator|CFTR]]||Легкие, аэрозоль||I||12||Завершены
|-
| |CFTR||Легкие, аэрозоль||II||38||Завершены
|-
| |CFTR||Легкие, аэрозоль||II||100||Завершены
|-
|rowspan="2"|[[Гемофилия]] B||[[Фактор свёртывания крови IX|FIX]]||Внутримышечено||I||9||Завершены
|-
| |FIX||Печеночная артерия||I||6||Завершены
|-
|[[Артрит]]||[[Рецептор фактора некроза опухолей|TNFR:Fc]]||Внутрисуставно||I||1||Продолжаются
|-
|Наследственная [[эмфизема]]||AAT||Внутримышечено||I||12||Продолжаются
|-
|[[Мышечная дистрофия]]||Саркогликан||Внутримышечено||I||10||Продолжаются
|-
|[[Болезнь Паркинсона]]||GAD65, GAD67||Внутрь черепа||I||12||Завершены<ref name="KaplittFeigin2007">{{cite pmid|17586305}}</ref>
|-
|Болезнь Канавана||AAC||Внутрь черепа||I||21||Продолжаются
|-
|[[Болезнь Баттена]]||CLN2||Внутрь черепа||I||10||Продолжаются
|-
|[[Синдром Альцгеймера]]||NGF||Внутрь черепа||I||6||Продолжаются
|-
| [[Спинальная мышечная атрофия]] || ''[[SMN1]]'' || интратекально || I–III || 15 || Несколько испытаний завершено, несколько продолжается ([[Zolgensma]])
|-
|}

Клинические испытания для лечения рака [[простата|простаты]] находятся на 2005 год в третьей стадии<ref name="Carter2005"/>, однако, эти исследования ''[[ex vivo]]'' не включают прямого назначения аденоассоциированного вируса пациентам.

== Патология ==
Считается, что аденоассоциированный вирус не вызывает заболеваний человека. Однако показано, что данный вирус является фактором риска развития мужского [[бесплодие|бесплодия]]<ref name="pmid11679515">{{статья
|заглавие=DNA of adeno-associated virus (AAV) in testicular tissue and in abnormal semen samples
|издание=Hum. Reprod.
|том=16
|номер=11
|страницы=2333—2337
|pmid=11679515
|ссылка=http://humrep.oxfordjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=11679515
|язык=en
|тип=journal
|автор=Erles K., Rohde V., Thaele M., Roth S., Edler L., Schlehofer J.R.
|месяц=11
|год=2001}}</ref>. Геномную ДНК аденоассоциированных вирусов обнаруживают в образцах [[сперма|спермы]] с нарушениями структуры и функции [[сперматозоид]]ов. Однако, не выявлено прямой связи между данной инфекцией и мужским бесплодием.

===Роль в развитии гепатоцеллюлярной карциномы===
По результатам недавних исследований больных с редкими формами [[гепатоцеллюлярная карцинома|гепатоцеллюлярной карциномы]], высказывается предположение, что вирус AAV2 может играть роль в пусковых механизмах развития этого вида рака. Поскольку мишенью вируса AAV2 являются гены, играющие важную роль в размножении клеток, исследователи полагают, что инфицирование приводит к их чрезмерной активации, в результате чего запускается опухолевый рост. Это открытие ставит под сомнение безопасность использования вирусов AAV2 для генной терапии<ref name=nault>{{cite pmid|26301494}}</ref>.

== Структура ==

=== Геном, транскриптом и протеом ===
[[Геном]] аденоассоциированного вируса содержит (+ или -) одноцепочечную [[ДНК]] (ssDNA) длиной около 4,7 тысяч нуклеотидов. На концах молекулы геномной ДНК располагаются инвертированные концевые повторы ({{lang-en|inverted terminal repeats, ITRs}}). Геном содержит две [[открытая рамка считывания|открытые рамки считывания]] ({{lang-en|ORF}}): ''rep'' и ''cap''. Первая содержит четыре перекрывающихся [[ген]]а, кодирующих белки Rep, которые необходимы для [[Жизненный цикл (биология)|жизненного цикла]] вируса, вторая рамка считывания содержит перекрывающиеся [[нуклеотид]]ные последовательности белков [[капсид]]а: VP1, VP2 и VP3, которые формируют [[икосаэдр]]ическую головку [[капсид]]а<ref name="Carter2000">{{Citation |surname1=Carter |given1=BJ |year=2000 |editor=DD Lassic & N Smyth Templeton |id=ISBN 0-585-39515-2 |chapter=Adeno-associated virus and adeno-associated virus vectors for gene delivery |title=Gene Therapy: Therapeutic Mechanisms and Strategies |publisher=Marcel Dekker, Inc. |place=[[New York City]] |pages=41-59 }}</ref>.

=== Инвертированные концевые повторы ===
Последовательность инвертированных концевых повторов ({{lang-en|Inverted Terminal Repeat, ITR}}) составляет 145 нуклеотидов. ITR располагаются симметрично в геноме аденоассоциированных вирусов и необходимы для [[репликация ДНК|репликации]] геномной ДНК<ref name="BohenzkyLefebvreBerns1988">{{cite pmid|2845646}}</ref>. Другим из свойств ITR является  способность образовывать шпильки, что обеспечивает возможность синтеза второй цепочки ДНК без участия [[праймаза|праймазы]]. Инвертированные концевые повторы также требуются для интеграции ДНК вируса в специфический участок девятнадцатой [[хромосомы]] человека и для освобождения ДНК [[провирус]]а из хромосомы<ref name="WangPonnazhagan1995">{{cite pmid|7623375}}</ref><ref name="WeitzmanKyostio1994">{{cite pmid|8016070}}</ref>, а также для образования комплексов ДНК аденоассоциированного вируса с белками оболочки, устойчивых к действию дезоксирибонуклеазы<ref name="ZhouMuzyczka1998">{{cite pmid|9525651}}</ref>.

В случае генной терапии в цис-положении после терапевтического гена должен находиться ITR. Эту закономерность используют при получении рекомбинантных векторов на основе аденоассоциированного вируса ({{lang-en|recombinant AAV, rAAV}}), содержащих [[Репортёрный ген|репортёрные]] или терапевтические гены. Показано, что ITR не требуются в цис-положении для осуществления репликации и укладки в капсид. В составе последовательности нуклеотидов гена rep обнаружен ''Rep-зависимый элемент, действующий в cis-положении'' ({{lang-en|cis-acting Rep-dependent element, CARE}}). В цис-положении CARE усиливает репликацию и сборку вирусных частиц<ref name="NonyTessier2001">{{cite pmid|11559833}}</ref><ref name="NonyChadeuf2003">{{cite pmid|12477885}}</ref><ref name="PhilpottGiraud2002">{{cite pmid|11991970}}</ref><ref name="TullisShenk2000">{{cite pmid|11090148}}</ref>.

==== Гены и белки ''rep'' ====
«Левая сторона [[геном]]а» содержит два [[промотор]]а — p5 и p19, с которых [[Транскрипция (биология)|транскрибируются]] две перекрывающихся [[мРНК]] различной длины. Каждый ген, кодирующий соответствующую мРНК содержит [[интрон]], который может быть вырезан в процессе [[сплайсинг]]а. В результате этого могут синтезироваться четыре различных мРНК, и, соответственно, четыре различных белка Rep с перекрывающимися последовательностями. Белки названы в соответствии с их молекулярными массами в [[Атомная единица массы|кДа]]: Rep78, Rep68, Rep52 и Rep40<ref name="KyostioOwens1994">{{cite pmid|8151765}}</ref>. Rep78 и 68 специфически связывают в качестве [[праймер]]а шпильку, которую образуют инвертированные концевые повторы и затем разрезают её по сайту концевого разрешения ({{lang-en|terminal resolution site}}). Было показано, что Rep78 и 68 необходимы для специфической интеграции ДНК аденоассоциированного вируса в геном хозяина. Четыре белка Rep связывают АТР и обладают [[хеликаза|хеликазной]] активностью. Данные белки усиливают транскрипцию с промотора p40, но ослабляют транскрипцию с промоторов p5 и p19<ref name="WeitzmanKyostio1994"/><ref name="KyostioOwens1994"/><ref name="ImMuzyczka1990">{{cite pmid|2159383}}</ref><ref name="ImMuzyczka1992">{{cite pmid|1309894}}</ref><ref name="Samulski2003">{{cite pmid|12894449}}</ref><ref name="TrempeCarter1988a">{{cite pmid|2824856}}</ref>.

==== Гены ''cap'' и белки VP ====
«Правая часть» (+)-цепи [[геномная ДНК|геномной ДНК]] аденоассоциированного вируса содержит перекрывающиеся последовательности, кодирующие три белка [[капсид]]а — VP1, VP2 и VP3. [[Транскрипция (биология)|Транскрипция]] этих генов начинается с одного [[промотор]]а, p40. [[Молекулярная масса]] соответствующих белков составляет 87, 72 и 62 [[кДа]], соответственно<ref name="JayLaughlin1981">{{cite pmid|6265925}}</ref>. Все три белка транслируются с одной мРНК. После транскрипции пре-мРНК может подвергаться [[сплайсинг]]у двумя разными способами, при этом вырезается более длинный или более короткий интрон и образуются мРНК длиной 2300 или 2600 [[нуклеотид]]ов. Обычно, особенно в присутствии [[аденовирус]]а, вырезается более длинный интрон. В такой форме вырезается первый [[стартовый кодон]] <code>AUG</code>, с которого начинается синтез белка VP1, и уровень синтеза белка VP1 снижается. Первый кодон <code>AUG</code>, который остаётся в случае более длинного [[Транскрипт (биология)|транскрипта]], является стартовым кодоном для белка VP3. Однако, последовательность нуклеотидов, предшествующая этому кодону в пределах той же рамки считывания, содержит последовательность <code>ACG</code>, кодирующую [[треонин]], которая окружена оптимальной [[последовательность Козак|последовательностью Козак]] . Это приводит к снижению синтеза белка VP2 (который представляет собой белок VP3 с дополнительными остатками аминокислот на N-конце<ref name="BecerraRose1985">{{cite pmid|2999784}}</ref><ref name="CassinottiWeitz1988">{{cite pmid|2847413}}</ref><ref name="MuralidharBecerra1994">{{cite pmid|8254726}}</ref><ref name="TrempeCarter1988b">{{cite pmid|2841488}}</ref>.

Так как б''о''льший интрон предпочтительно вырезается из пре-мРНК и так как кодон <code>ACG</code> является более слабым стартовым кодоном, соответствующие белки ''in vivo'' экспрессируются в соотношении примерно 1:1:20, в таком же соотношении белки входят и в состав вирусной частицы<ref name=RabinowitzSamulski2000>{{cite pmid|11118354}}</ref>. Уникальный фрагмент на N-конце белка VP1 имеют активность [[фосфолипаза|фосфолипазы]] А2 ({{lang-en|PLA2}}), которая, вероятно, требуется для освобождения вирусных частиц из поздних [[эндосома|эндосом]]<ref name="GirodWobus2002">{{cite pmid|11961250}}</ref>. Муралидар с соавторами показали, что белки VP2 и VP3 крайне необходимы для сборки вирусной частицы<ref name="MuralidharBecerra1994"/>. Уоррингтон с соавторами показали, что белок VP2 не является строго необходимым для сборки вирусной частицы, а также не влияет на патогенные свойства вируса. Однако, на функционирование белка VP2 не влияют значительные встройки в N-концевую часть, в то время как встройки в VP1 снижают его [[фосфолипаза|фосфолипазную]] активность<ref name="WarringtonGorbatyuk1994">{{cite pmid|15163751}}</ref>.

[[Рентгеноструктурный анализ|Кристаллическая структура]] белка VP3 в [[2002 год]]у была определена исследователями Кси и Бью с соавторами<ref name="XieBu2002">{{cite pmid|12136130}}</ref>.

== Серотипы и рецепторы ==
К [[2006 год]]у были описаны 11 [[серотип]]ов аденоассоциированного вируса<ref name="MoriWang2004">{{cite pmid|15567432}}</ref>. Все известные серотипы могут инфицировать клетки многих видов [[ткань (биология)|тканей]]. Тканевая специфичность определяется серотипом белков [[капсид]]а, поэтому векторы на основе аденоассоциированого вируса конструируют, задавая необходимый серотип.

=== Серотип 2 ===
Серотип 2 аденоассоциированного вируса изучен наиболее подробно<ref name="BartlettSamulski1998">{{cite pmid|9625257}}</ref><ref name="FischerBeck2003">{{cite pmid|14664794}}</ref><ref name="NicklinBuening2001">{{cite pmid|11545607}}</ref><ref name="RabinowitzXiao1999">{{cite pmid|10600599}}</ref><ref name="ShiBartlett2003">{{cite pmid|12727115}}</ref><ref name="WuXiao2000">{{cite pmid|10954565}}</ref>. Аденоассоциированный вирус серотипа 2 обладает природным сродством к [[скелетные мышцы|скелетным мышцам]]<ref name="MannoChew2003">{{cite pmid|12515715}}</ref>, [[нейрон]]ам<ref name="BartlettSamulski1998"/>, гладким мышцам [[Сосуды (биология)|сосудов]]<ref name="RichterIwata2000">{{cite pmid|11015590}}</ref> и [[гепатоцит]]ам<ref name="KoeberlAlexander1997">{{cite pmid|9037069}}</ref>.

Для аденоассоциированного вируса серотипа 2 описан три клеточных рецептора: [[гепарансульфат]]протеогликан ({{lang-en|HSPG}}), [[интегрин]] a<sub>V</sub>β<sub>5</sub> и рецептор 1 [[фактор роста фибробластов|фактора роста фибробластов]] ({{lang-en|FGFR-1}}). Первый является первичным рецептором, последние два являются [[корецептор]]ами, и позволяют аденоассоциированному вирусу попадать в клетку путём рецептор-опосредованного [[эндоцитоз]]а<ref name="QinqMah1999">{{cite pmid|9883842}}</ref><ref name="SummerfordSamulski1998">{{cite pmid|9445046}}</ref><ref name="SummerfordBartlett1999">{{cite pmid|9883843}}</ref><ref name="QiuHanda2001">{{cite pmid|10725206}}</ref>. HSPG значительно представлен во внеклеточном веществе и действует как первичный рецептор, при этом очищая организм от частиц аденоассоциированного вируса и снижая эффективность заражения<ref name="PajusolaGruchala2002">{{cite pmid|12388714}}</ref>.

Исследования показали, что аденоассоциированный вирус серотипа 2 убивает раковые клетки, не повреждая при этом здоровые клетки. "Наши исследования показали, что аденоассоциированный вирус второго типа, который инфицирует большую часть популяции клеток, убивает многие типы раковых клеток, но не здоровые клетки, " сообщает [https://web.archive.org/web/20090814224131/http://fred.psu.edu/ds/retrieve/fred/investigator/cmm10 Крейг Мейер], профессор иммунологии и микробиологии Медицинского колледжа Penn State в Пенсильвании<ref name="Cnn2005">{{Citation |surname1=CNN.com |year=2005 |title=Common virus 'kills cancer' |Access-date=2006-08-23 |url=http://www.cnn.com/2005/HEALTH/06/22/cancer.virus/index.html |access-date=2009-07-22 |archive-date=2009-06-05 |archive-url=https://web.archive.org/web/20090605042846/http://www.cnn.com/2005/HEALTH/06/22/cancer.virus/index.html |url-status=live }} {{Cite web |url=http://www.cnn.com/2005/HEALTH/06/22/cancer.virus/index.html |title=Источник |access-date=2009-07-22 |archive-date=2009-06-05 |archive-url=https://web.archive.org/web/20090605042846/http://www.cnn.com/2005/HEALTH/06/22/cancer.virus/index.html |deadlink=unfit }}</ref>. Данные исследования могут привести к созданию новых противораковых препаратов.

=== Другие серотипы ===
Хотя аденоассоциированный вирус серотипа 2 является наиболее популярным серотипом в научных исследованиях, было показано, что другие серотипы могут быть более эффективными [[Вектор (биология)|векторами]] для доставки генов. Например, аденоассоциированный вирус серотипа 6 лучше инфицирует клетки эпителия дыхательных путей, вирус серотипа 7 имеет очень высокий уровень [[Трансдукция (генетика)|трансдукции]] клеток скелетных мышц мыши, вируса серотипа 8 прекрасно трансдуцирует гепатоциты<ref name="GaoAlvira2002">{{cite pmid|12192090}}</ref><ref name="HalbertAllen2001">{{cite pmid|11413329}}</ref><ref name="RabinowitzBowles2004">{{cite pmid|15078923}}</ref>, а вирусы серотипа 1 и 5 очень эффективно доставляют гены в клетки эндотелия сосудов<ref name=ChenKapturczak2005>{{cite pmid|15761263}}</ref>. Аденоассоциированный вирус серотипа 6, являющийся гибридом серотипов 1 и 2<ref name=RabinowitzBowles2004/>, также обладает более низкой иммунногенностью, чем вирус серотипа 2<ref name=HalbertAllen2001/>.

Серотипы отличаются рецепторами, с которыми происходит их связывание. Например, трансдукция вирусами серотипов 4 и 5 может быть ингибирована раствором сиаловой кислоты<ref name=KaludovBrown2001>{{cite pmid|11435568}}</ref>, а вирус серотипа 5 проникает в клетки через рецептор фактора роста тромбоцитов<ref name="DiPasqualeDavidson2003">{{cite pmid|14502277}}</ref>.

== Иммунный ответ ==
Аденоассоциированный вирус представляет особый интерес для [[генная терапия|генной терапии]], ввиду ограниченной способности индуцировать [[иммунный ответ]] у человека. Эта особенность данного вируса делает его особенно удобным для [[Трансдукция (генетика)|трансдукции]], так как снижает риск иммунных патологий.

=== Врождённый иммунитет ===
У животных показан [[Врождённый иммунитет|врождённый иммунный]] ответ на аденоассоциированный вирус. Внутривенное введение вируса [[Mus musculus|мышам]] вызывает образование [[цитокины|цитокинов]] [[воспаление|воспаления]], инфильтрацию [[нейтрофилы|нейтрофилов]] и других [[лейкоциты|лейкоцитов]] в [[печень|печени]], что, по-видимому, значительно снижает количество введённых вирусных частиц<ref name="ZaissLiu2002">{{cite pmid|11932423}}</ref>.

=== Гуморальный иммунитет ===
Показано, что вирус может вызывать [[гуморальный иммунитет|гуморальный]] ответ как у животных, так и у человека. До 80 % человеческой [[популяция|популяции]] являются серопозитивными к [[серотип]]у 2. Показано, что нейтрализующие [[антитела]] могут снижать трансдукцию векторов на основе аденоассоциированного вируса при нескольких путях введения<ref name="ZaissMuruve2005">{{cite pmid|15975009}}</ref>.

=== Клеточный иммунитет ===
Клеточный иммунный ответ к вирусу и [[Вектор (биология)|векторам]], созданным на основе вируса был недостаточно изучен до [[2005 год]]а<ref name="ZaissMuruve2005"/>. Клинические исследования вектора на основе аденоассоциированного вируса серотипа 2 для лечения гемофилии В показали, что может происходить разрушение трансдуцированных клеток<ref name="MannosHigh2006">{{cite pmid|16474400}}</ref>. Исследования показали, что CD8+ T-лимфоциты могут распознавать элементы капсида аденоассоциированного вируса ''in vitro''<ref name="SabatinoHigh2005">{{cite pmid|16263332}}</ref>, что свидетельствует о потенциальной возможности цитотоксического ответа на векторы в отношении Т-[[лимфоцит]]ов. Однако, данные исследования не закончены и возможность такого цитотоксического ответа полностью не изучена.

== Жизненный цикл ==
В жизненном цикле аденоассоциированного вируса от стадии инфицирования клетки до образования новых вирусных частиц можно выделить несколько этапов:
# прикрепление к [[плазматическая мембрана|плазматической мембране]]
# [[эндоцитоз]]
# перемещение в составе [[эндосома|эндосомы]]
# выход из поздней эндосомы или [[лизосомы]]
# перемещение в [[ядро клетки]]
# образование репликативной вирусной двуцепочечной ДНК
# [[экспрессия генов]] ''rep''
# [[репликация ДНК|репликация]] [[геном]]ной ДНК
# экспрессия генов ''cap'', синтез дочерней одноцепочечной ДНК
# сборка [[вирион]]ов
# высвобождение вирусных частиц из заражённой клетки

Некоторые из этих этапов могут отличаться в зависимости от типа клеток. Параметры [[репликация ДНК|репликации ДНК]] вируса могут также отличаться и среди клеток одного типа, в зависимости от стадии [[клеточный цикл|клеточного цикла]]<ref name="RohrKronenwett2002">{{cite pmid|12270659}}</ref>.

Аденоассоциированный вирус не способен реплицироваться в клетках, которые не заражены [[аденовирус]]ами. Эта особенность образовывать вирусные частицы свидетельствует о том, что аденоассоциированный вирус произошёл от аденовирусов. Показано, что репликация ДНК аденоассоциированного вируса облегчается при наличии некоторых белков аденовирусов<ref name="MatsushitaElliger1998">{{cite pmid|9813665}}</ref><ref name="MyersLaughlin1980">{{cite pmid|6251278}}</ref> или других вирусов, например [[Вирус простого герпеса|простого герпеса]]<ref name="HandaCarter1979">{{cite pmid|221504}}</ref>, или генотоксичных агентов, таких, как [[ультрафиолетовое излучение]] или [[гидроксимочевина]]<ref name="YalkinogluHeilbronn1988">{{cite pmid|2835153}}</ref><ref name="YakobsonKoch1987">{{cite pmid|3029431}}</ref><ref name="YakobsonHrynko1989">{{cite pmid|2536816}}</ref>.

Минимальный набор генов аденовируса, необходимых для размножения аденоассоциированных вирусов был описан Мацуситой и Эллингером с соавторами<ref name=MatsushitaElliger1998/>. Данное открытие позволило создать рекомбинантные аденоассоциированные вирусы, которым не требуется ко-инфицирование аденовирусом. В отсутствие вспомогательных вирусов или гентоксичных факторов, ДНК аденоассоциированного вируса может встраиваться в геном хозяина в [[эписома]]льной форме. В первом случае интеграция в геном хозяина осуществляется белками Rep78 и Rep68 и требует наличия инвертированных концевых повторов ({{lang-en|ITR}}) фланкирующих встраиваемую последовательность. У мышей геном аденоассоциированного вируса может находиться в виде эписомы (кольцевой ДНК, в ориентации голова-хвост) в неделящихся тканях—например, в [[скелетные мышцы|скелетных мышцах]]<ref name=DuanSharma1998>{{cite pmid|9765395}}</ref>.

== См. также ==
* [[Аденовирусы]]
* [[Генная терапия]]

== Примечания ==

{{Примечания|2}}

== Литература ==
* {{статья |автор=Шахбазов А.В., Северин И.Н., Гончарова Н.В., Гринев В.В., Космачева С.М., Потапнев М.П. |заглавие=Вирусные векторы для стабильной трансдукции мезенхимальных стволовых клеток человека: системы на основе аденоассоциированных вирусов и лентивирусов |издание=Клеточные технологии в биологии и медицине |год=2008 |том=4 |страницы=216—218 }}

{{Хорошая статья|Биология}}

[[Категория:Parvoviridae]]
[[Категория:Онкология]]
[[Категория:Генетическая инженерия]]
[[Категория:Экспериментальные методы лечения рака]]