Участник:Ayman1171999/Черновик: различия между версиями

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Интерактивная навигация по истории
← Предыдущая правкаСледующая правка →
Содержимое удалено Содержимое добавлено
ВизуальныйВики-текст
Нет описания правки
уточнение
Строка 1: Строка 1:
= Пороговая доза =
= Пороговая доза =
'''Пороговая доза''' — это минимальная доза лекарственного средства, которая вызывает минимально обнаруживаемый биологический эффект у животного&nbsp;<ref name=":2" />. При крайне низких дозах биологические эффекты для некоторых лекарственных средств отсутствуют. Увеличение дозы выше пороговой дозы вызывает увеличение числа биологических эффектов&nbsp;<ref>{{cite journal | vauthors = Salahudeen MS, Nishtala PS | title = An overview of pharmacodynamic modelling, ligand-binding approach and its application in clinical practice | journal = Saudi Pharmaceutical Journal | volume = 25 | issue = 2 | pages = 165–175 | date = February 2017 | pmid = 28344466 | pmc = 5355565 | doi = 10.1016/j.jsps.2016.07.002 }}</ref>. Для описания эффектов определенной дозы лекарства у конкретного вида было установлено несколько контрольных показателей, таких как доза, не оказывающая явного действия ([[Английский язык|англ.]] ''No-observed-effect level, '''NOEL'''''), доза, не оказывающая явного нежелательного действия ([[Английский язык|англ.]] ''No-observed-adverse-effect level, '''[[Уровень, не вызывающий видимых отрицательных эффектов|NOAEL]]''''') и наименьшая доза, оказывающая явное нежелательное действие ([[Английский язык|англ.]] ''Lowest-observed-adverse-effect level, '''[[:en:Lowest-observed-adverse-effect_level|LOAEL]]''')'''''&nbsp;'''<ref name=":1" />. Данные показатели устанавливаются на основе анализа результатов имеющихся исследований и исследований на животных&nbsp;<ref name=":2" />. Применение пороговой дозы при оценке риска позволяет обезопасить участников клинических испытаний и оценить риски хронического воздействия определенных веществ&nbsp;<ref name=":3">{{cite book | vauthors = Pejchal J |chapter=Riot control agents|date=2020 |title=Handbook of Toxicology of Chemical Warfare Agents | edition = Third |pages=171–196| veditors = Gupta RC |place=Boston|publisher=Academic Press|language=en|doi=10.1016/b978-0-12-819090-6.00012-x|isbn=978-0-12-819090-6 |s2cid=218914751 }}</ref>. Однако характер исследований на животных также ограничивает применимость экспериментальных результатов в отношении человеческой популяции и их значимость при оценке потенциального риска определенных веществ&nbsp;<ref name=":7">{{cite book| vauthors = Hong PY |chapter=Antibiotic-Resistant Bacteria and Resistance Genes in the Water–Food Nexus of the Agricultural Environment|date=2015 |title=Antimicrobial Resistance and Food Safety|pages=325–346| veditors = CY, Yan X, Jackson CR |place=San Diego|publisher=Academic Press|language=en|doi=10.1016/b978-0-12-801214-7.00016-8|isbn=978-0-12-801214-7 }}</ref>. В токсикологии существуют и другие факторы безопасности, включая [[ЛД50|LD50]], [[ЛД50|LC50]] и [[EC50]].
'''Пороговая доза''' — это минимальная доза лекарственного средства, которая вызывает минимальный обнаруживаемый биологический эффект у субъекта<ref name=":2" />. При крайне низких дозах биологические эффекты для некоторых лекарственных средств отсутствуют. Увеличение дозы выше пороговой дозы вызывает увеличение числа биологических эффектов<ref>{{cite journal | vauthors = Salahudeen MS, Nishtala PS | title = An overview of pharmacodynamic modelling, ligand-binding approach and its application in clinical practice | journal = Saudi Pharmaceutical Journal | volume = 25 | issue = 2 | pages = 165–175 | date = February 2017 | pmid = 28344466 | pmc = 5355565 | doi = 10.1016/j.jsps.2016.07.002 }}</ref>. Для описания эффектов определенной дозы лекарства у конкретного вида было установлено несколько контрольных показателей, таких как доза, не оказывающая явного действия ([[Английский язык|англ.]] ''No-observed-effect level, '''NOEL'''''), доза, не оказывающая явного нежелательного действия ([[Английский язык|англ.]] ''No-observed-adverse-effect level, '''[[Уровень, не вызывающий видимых отрицательных эффектов|NOAEL]]''''') и наименьшая доза, оказывающая явное нежелательное действие ([[Английский язык|англ.]] ''Lowest-observed-adverse-effect level, '''[[:en:Lowest-observed-adverse-effect_level|LOAEL]]''')''<ref name=":1" />. Данные показатели устанавливаются на основе анализа результатов имеющихся исследований и исследований на животных<ref name=":2" />. Применение пороговой дозы при оценке риска позволяет обезопасить участников клинических испытаний и оценить риски хронического воздействия определенных веществ<ref name=":3">{{cite book | vauthors = Pejchal J |chapter=Riot control agents|date=2020 |title=Handbook of Toxicology of Chemical Warfare Agents | edition = Third |pages=171–196| veditors = Gupta RC |place=Boston|publisher=Academic Press|language=en|doi=10.1016/b978-0-12-819090-6.00012-x|isbn=978-0-12-819090-6 |s2cid=218914751 }}</ref>. Однако характер исследований на животных также ограничивает применимость экспериментальных результатов в отношении человеческой популяции и их значимость при оценке потенциального риска определенных веществ<ref name=":7">{{cite book| vauthors = Hong PY |chapter=Antibiotic-Resistant Bacteria and Resistance Genes in the Water–Food Nexus of the Agricultural Environment|date=2015 |title=Antimicrobial Resistance and Food Safety|pages=325–346| veditors = CY, Yan X, Jackson CR |place=San Diego|publisher=Academic Press|language=en|doi=10.1016/b978-0-12-801214-7.00016-8|isbn=978-0-12-801214-7 }}</ref>. В токсикологии существуют и другие дозы, отражающие безопасность, включая [[ЛД50|LD50]], [[ЛД50|LC50]] и [[EC50]].


== Уровни дозы ==
== Уровни дозы ==
Пороговая доза - это доза лекарственного средства, которой едва достаточно для того, чтобы вызвать биологический эффект у животного. В оценке дозового ответа термин «пороговая доза» включает в себя несколько терминов, таких как NOEL, [[Уровень, не вызывающий видимых отрицательных эффектов|NOAEL]] и [[:en:Lowest-observed-adverse-effect_level|LOAEL]]. Они определяют пределы доз, которые вызывают биологические или токсические эффекты&nbsp;<ref name=":1">{{Cite web|last=World Health Organization|date=1994|title=Guidance values for human exposure limits (EHC 170, 1994)|url=http://www.inchem.org/documents/ehc/ehc/ehc170.htm|access-date=2021-03-14|website=www.inchem.org}}</ref>. Общими биологическими реакциями являются изменения в структуре, росте, развитии и средней продолжительности жизни подвергшейся воздействию группы организмов&nbsp;<ref>{{Cite book|last1=Food and Agriculture Organization of the United Nations|url=https://www.worldcat.org/oclc/671711784|title=Principles and methods for the risk assessment of chemicals in food|last2=World Health Organization|publisher=World Health Organization|year=2009|isbn=978-92-4-157240-8|location=Geneva|oclc=671711784}}</ref>. Изменения обнаруживаются путем сравнения наблюдений между испытуемой и контрольной группами. Обе группы принадлежат к одному виду и находятся в одинаковых условиях воздействия в ходе исследования. Единственное различие заключается в том, что испытуемая группа получает экспериментальное вещество, а контрольная - нет&nbsp;<ref>{{Cite book| vauthors = Robinson S, Chapman K |title=Guidance on dose level selection for regulatory general toxicology studies for pharmaceuticals |publisher=National Centre for the Replacement, Refinement and Reduction of Animals in Research|year=2009|location=London|pages=21}}</ref>. Для препаратов, вводимых пероральным и трансдермальным путем, единицами пороговой дозы являются мг/кг массы тела/сутки (доза препарата в мг на массу тела в кг в сутки) или [[:en:Parts-per_notation|ppm]] ([[Английский язык|англ]]. ''parts-per-million''), а пороговая доза препаратов при ингаляционном введении имеет единицу измерения мг/л 6ч/сутки (количество препарата в мг в 1 л воздуха в течение 6 часов в сутки)&nbsp;<ref>{{Cite book|url=https://www.worldcat.org/oclc/704285075|title=Globally harmonized system of classification and labelling of chemicals (GHS).|date=2009|publisher=United Nations|others=United Nations. Economic Commission for Europe. Secretariat|isbn=978-92-1-054493-1|edition=3rd rev.|location=New York|oclc=704285075}}</ref>.
Пороговая доза - это доза лекарственного средства, которой едва достаточно для того, чтобы вызвать биологический эффект у животного. В оценке соотношения доза/эффект термин «пороговая доза» включает в себя несколько терминов, таких как NOEL, [[Уровень, не вызывающий видимых отрицательных эффектов|NOAEL]] и [[:en:Lowest-observed-adverse-effect_level|LOAEL]]. Они определяют пределы доз, которые вызывают биологические или токсические эффекты<ref name=":1">{{Cite web|last=World Health Organization|date=1994|title=Guidance values for human exposure limits (EHC 170, 1994)|url=http://www.inchem.org/documents/ehc/ehc/ehc170.htm|access-date=2021-03-14|website=www.inchem.org}}</ref>. Общими биологическими реакциями являются изменения в структуре, росте, развитии и средней продолжительности жизни подвергшейся воздействию группы организмов<ref>{{Cite book|last1=Food and Agriculture Organization of the United Nations|url=https://www.worldcat.org/oclc/671711784|title=Principles and methods for the risk assessment of chemicals in food|last2=World Health Organization|publisher=World Health Organization|year=2009|isbn=978-92-4-157240-8|location=Geneva|oclc=671711784}}</ref>. Изменения обнаруживаются путем сравнения наблюдений между испытуемой и контрольной группами. Обе группы принадлежат к одному виду и находятся в одинаковых условиях воздействия в ходе исследования. Единственное различие заключается в том, что испытуемая группа получает экспериментальное вещество, а контрольная - нет<ref>{{Cite book| vauthors = Robinson S, Chapman K |title=Guidance on dose level selection for regulatory general toxicology studies for pharmaceuticals |publisher=National Centre for the Replacement, Refinement and Reduction of Animals in Research|year=2009|location=London|pages=21}}</ref>. Для препаратов, вводимых пероральным и трансдермальным путем, единицами пороговой дозы являются мг/кг массы тела/сутки (доза препарата в мг на массу тела в кг в сутки) или [[:en:Parts-per_notation|ppm]] ([[Английский язык|англ]]. ''parts-per-million''), а пороговая доза препаратов при ингаляционном введении имеет единицу измерения мг/л 6ч/сутки (количество препарата в мг в 1 л воздуха в течение 6 часов в сутки)<ref>{{Cite book|url=https://www.worldcat.org/oclc/704285075|title=Globally harmonized system of classification and labelling of chemicals (GHS).|date=2009|publisher=United Nations|others=United Nations. Economic Commission for Europe. Secretariat|isbn=978-92-1-054493-1|edition=3rd rev.|location=New York|oclc=704285075}}</ref>.


=== NOEL ===
=== NOEL ===
NOEL - доза, не оказывающая явного действия. Это наибольшая доза вещества, которая не вызывает заметного повышения частоты или тяжести любых эффектов у группы, получающей лечение, в клинических исследованиях или экспериментах на животных&nbsp;<ref name=":1" />. В некоторых статьях NOEL - единственный уровень дозы, называемый термином «пороговая доза»&nbsp;<ref>{{cite book| vauthors = Heng LY, Ooi L, Mori IC, Futra D |title=Environmental Risk Analysis for Asian-Oriented, Risk-Based Watershed Management |chapter=Environmental Toxicity and Evaluation |date=2018 |journal=Environmental Risk Analysis for Asian-Oriented, Risk-Based Watershed Management: Japan and Malaysia|pages=71–94| veditors = Yoneda M, Mokhtar M |place=Singapore|publisher=Springer|language=en|doi=10.1007/978-981-10-8090-6_6|isbn=978-981-10-8090-6 }}</ref>.
NOEL - доза, не оказывающая явного действия. Это наибольшая доза вещества, которая не вызывает заметного повышения частоты или тяжести любых эффектов у группы, получающей лечение, в клинических исследованиях или экспериментах на животных<ref name=":1" />. В некоторых статьях NOEL - единственный уровень дозы, называемый термином «пороговая доза»<ref>{{cite book| vauthors = Heng LY, Ooi L, Mori IC, Futra D |title=Environmental Risk Analysis for Asian-Oriented, Risk-Based Watershed Management |chapter=Environmental Toxicity and Evaluation |date=2018 |journal=Environmental Risk Analysis for Asian-Oriented, Risk-Based Watershed Management: Japan and Malaysia|pages=71–94| veditors = Yoneda M, Mokhtar M |place=Singapore|publisher=Springer|language=en|doi=10.1007/978-981-10-8090-6_6|isbn=978-981-10-8090-6 }}</ref>.


=== NOAEL ===
=== NOAEL ===
[[Уровень, не вызывающий видимых отрицательных эффектов|NOAEL]] - доза, не оказывающая явного нежелательного действия. Это наибольшая доза вещества, которая не оказывает заметного нежелательного эффекта на группу, получающую лечение, в клинических исследованиях или экспериментах на животных&nbsp;<ref name=":1" />.
[[Уровень, не вызывающий видимых отрицательных эффектов|NOAEL]] - доза, не оказывающая явного нежелательного действия. Это наибольшая доза вещества, которая не оказывает заметного нежелательного эффекта на группу, получающую лечение, в клинических исследованиях или экспериментах на животных<ref name=":1" />.


=== LOAEL ===
=== LOAEL ===
[[:en:Lowest-observed-adverse-effect_level|LOAEL]] - наименьшая доза, оказывающая явное нежелательное действие. Это наименьшая доза вещества, которая вызывает заметный нежелательный эффект в группе, получающей лечение, в клинических исследованиях или экспериментах на животных&nbsp;<ref name=":1" />. При превышении этого уровня наблюдается биологически или статистически значимое увеличение распространенности нежелательных эффектов в группе, получающей лечение&nbsp;<ref>{{cite book | vauthors = Opresko DM, Young RA, Faust RA, Talmage SS, Watson AP, Ross RH, Davidson KA, King J | title = Reviews of Environmental Contamination and Toxicology | chapter = Chemical Warfare Agents: Estimating Oral Reference Doses | display-authors = 6 | volume = 156 | pages = 1–183 | date = 1998 | pmid = 9597943 | doi = 10.1007/978-1-4612-1722-0_1 | isbn = 978-1-4612-7255-7 }}</ref>.
[[:en:Lowest-observed-adverse-effect_level|LOAEL]] - наименьшая доза, оказывающая явное нежелательное действие. Это наименьшая доза вещества, которая вызывает заметный нежелательный эффект в группе, получающей лечение, в клинических исследованиях или экспериментах на животных<ref name=":1" />. При превышении этого уровня наблюдается биологически или статистически значимое увеличение распространенности нежелательных эффектов в группе, получающей лечение<ref>{{cite book | vauthors = Opresko DM, Young RA, Faust RA, Talmage SS, Watson AP, Ross RH, Davidson KA, King J | title = Reviews of Environmental Contamination and Toxicology | chapter = Chemical Warfare Agents: Estimating Oral Reference Doses | display-authors = 6 | volume = 156 | pages = 1–183 | date = 1998 | pmid = 9597943 | doi = 10.1007/978-1-4612-1722-0_1 | isbn = 978-1-4612-7255-7 }}</ref>.


{| class="wikitable"
{| class="wikitable"
Строка 21: Строка 21:
|-
|-
| Оксидеметон-метил
| Оксидеметон-метил
|| Крыса|| 0.5&nbsp;мг/кг/день || 2.3&nbsp;мг/кг/день ||<ref>{{cite book | vauthors = Abdollahi M, Mostafalou S | chapter = Oxydemeton-methyl|date=2014| title = Encyclopedia of Toxicology | edition = Third |pages=738–740| veditors = Wexler P |place=Oxford |publisher=Academic Press |doi=10.1016/b978-0-12-386454-3.01149-0|isbn=978-0-12-386455-0 }}</ref>
|| Крыса|| 0.5 мг/кг/день || 2.3 мг/кг/день ||<ref>{{cite book | vauthors = Abdollahi M, Mostafalou S | chapter = Oxydemeton-methyl|date=2014| title = Encyclopedia of Toxicology | edition = Third |pages=738–740| veditors = Wexler P |place=Oxford |publisher=Academic Press |doi=10.1016/b978-0-12-386454-3.01149-0|isbn=978-0-12-386455-0 }}</ref>
|-
|-
| [[бор]]|| Крыса|| 55&nbsp;мг/кг/день || 76&nbsp;мг/кг/день ||<ref>{{cite book | vauthors = Betharia S | chapter = Boron |date=2014 | title = Encyclopedia of Toxicology | edition = Third |pages= 536–539 | veditors = Wexler P |place=Oxford|publisher=Academic Press|language=en|doi=10.1016/b978-0-12-386454-3.00255-4|isbn=978-0-12-386455-0 }}</ref>
| [[Бор]]|| Крыса|| 55 мг/кг/день || 76 мг/кг/день ||<ref>{{cite book | vauthors = Betharia S | chapter = Boron |date=2014 | title = Encyclopedia of Toxicology | edition = Third |pages= 536–539 | veditors = Wexler P |place=Oxford|publisher=Academic Press|language=en|doi=10.1016/b978-0-12-386454-3.00255-4|isbn=978-0-12-386455-0 }}</ref>
|-
|-
| [[Барий]]|| Крыса|| 0.21&nbsp;мг/кг/день || 0.51&nbsp;мг/кг/день ||<ref>{{cite book| vauthors = Taglialatela M, Luisi R |chapter=Barium|date=2009 |title=xPharm: The Comprehensive Pharmacology Reference|pages=1–8| veditors = Enna SJ, Bylund DB |place=New York|publisher=Elsevier|language=en|doi=10.1016/b978-008055232-3.63587-1|isbn=978-0-08-055232-3 }}</ref>
| [[Барий]]|| Крыса|| 0.21 мг/кг/день || 0.51 мг/кг/день ||<ref>{{cite book| vauthors = Taglialatela M, Luisi R |chapter=Barium|date=2009 |title=xPharm: The Comprehensive Pharmacology Reference|pages=1–8| veditors = Enna SJ, Bylund DB |place=New York|publisher=Elsevier|language=en|doi=10.1016/b978-008055232-3.63587-1|isbn=978-0-08-055232-3 }}</ref>
|-
|-
| Трифторйодметан|| Крыса|| 20000 ppm для эффектов, не связанных с [[Щитовидная железа|щитовидной железой]]|| 20000 ppm для эффектов, связанных с [[щитовидная железа|щитовидной железой]]||<ref>{{cite journal | vauthors = | title = Trifluoroiodomethane (CF3I) (2019) | journal = Toxicology and Industrial Health | volume = 36 | issue = 5 | pages = 310–321 | date = May 2020 | pmid = 32546062 | doi = 10.1177/0748233720930549 | s2cid = 219726168 | doi-access = free }}</ref>
| Трифторйодметан|| Крыса|| 20000 ppm для эффектов, не связанных с [[Щитовидная железа|щитовидной железой]]|| 20000 ppm для эффектов, связанных с [[щитовидная железа|щитовидной железой]]||<ref>{{cite journal | vauthors = | title = Trifluoroiodomethane (CF3I) (2019) | journal = Toxicology and Industrial Health | volume = 36 | issue = 5 | pages = 310–321 | date = May 2020 | pmid = 32546062 | doi = 10.1177/0748233720930549 | s2cid = 219726168 | doi-access = free }}</ref>
|-
|-
| [[Парацетамол|Ацетаминофен]]|| Человек || 25&nbsp;мг/кг/день || 75&nbsp;мг/кг/день ||<ref>{{Cite book|last=National Poisons Information Service|title=Management of acute paracetamol poisoning|publisher=UK National Poisons Information Service|year=1998|location=London}}</ref>
| [[Парацетамол|Ацетаминофен]]|| Человек || 25 мг/кг/день || 75 мг/кг/день ||<ref>{{Cite book|last=National Poisons Information Service|title=Management of acute paracetamol poisoning|publisher=UK National Poisons Information Service|year=1998|location=London}}</ref>
|}
|}


Строка 35: Строка 35:


=== Факторы, влияющие на пороговую дозу ===
=== Факторы, влияющие на пороговую дозу ===
Зависимость доза-ответ зависит от различных факторов. К ним относятся физико-химические свойства препарата, путь введения или воздействия, продолжительность воздействия, размер популяции и характеристики изучаемого организма, такие как вид, пол, возраст и т.д&nbsp;<ref name=":1" />. Тип биологического ответа также является важным фактором для вариаций зависимости «доза - ответ». Каждому ответу соответствует одна уникальная зависимость <ref>{{cite journal | vauthors = Calabrese EJ | title = The Emergence of the Dose-Response Concept in Biology and Medicine | journal = International Journal of Molecular Sciences | volume = 17 | issue = 12 | pages = 2034 | date = December 2016 | pmid = 27929392 | pmc = 5187834 | doi = 10.3390/ijms17122034 | doi-access = free }}</ref>. Поскольку установить зависимости "доза-ответ" для всех возможных ответов практически невозможно, исследования обычно ограничиваются несколькими ответами. Рассматриваются все имеющиеся исследования, изучающие взаимосвязь между целевым препаратом и его биологическими эффектами. Критерием отбора биологических эффектов для оценки является наименьшая доза, необходимая для возникновения конкретного эффекта&nbsp;<ref name=":2" />. Предиктор биологического эффекта также может быть использован в качестве ответа для оценки&nbsp;<ref name=":2" />. Например, факторы риска заболевания могут в конечном итоге привести к его возникновению. При изучении взаимосвязи между лекарством и развитием конкретного сердечно-сосудистого заболевания, факторы риска заболевания могут рассматриваться как ответные реакции для измерения.
Зависимость доза-ответ зависит от различных факторов. К ним относятся физико-химические свойства препарата, путь введения, продолжительность воздействия, размер популяции и характеристики изучаемого организма, такие как вид, пол, возраст и т. д.<ref name=":1" /> Тип биологического ответа также является важным фактором для вариаций зависимости «доза-ответ». Каждому ответу соответствует одна уникальная зависимость <ref>{{cite journal | vauthors = Calabrese EJ | title = The Emergence of the Dose-Response Concept in Biology and Medicine | journal = International Journal of Molecular Sciences | volume = 17 | issue = 12 | pages = 2034 | date = December 2016 | pmid = 27929392 | pmc = 5187834 | doi = 10.3390/ijms17122034 | doi-access = free }}</ref>. Поскольку установить зависимости "доза-ответ" для всех возможных ответов практически невозможно, исследования обычно ограничиваются несколькими ответами. Рассматриваются все имеющиеся исследования, изучающие взаимосвязь между целевым препаратом и его биологическими эффектами. Критерием отбора биологических эффектов для оценки является наименьшая доза, необходимая для возникновения конкретного эффекта<ref name=":2" />. Предиктор биологического эффекта также может быть использован в качестве ответа для оценки<ref name=":2" />. Например, факторы риска заболевания могут в конечном итоге привести к его возникновению. При изучении взаимосвязи между лекарством и развитием конкретного сердечно-сосудистого заболевания, факторы риска заболевания могут рассматриваться как ответные реакции для измерения.


=== Процесс оценки пороговой дозы ===
=== Процесс оценки пороговой дозы ===
Для оценки конкретных уровней дозы, NOAEL и LOAEL, используется двухэтапный процесс. Первый этап заключается в проведении обзора доступных исследований или исследований на животных для получения данных о действии различных доз целевого препарата&nbsp;<ref name=":2" />. Они позволяют установить зависимость «доза - ответ» в диапазоне доз, указанных в собранных данных. Часто собранных данных недостаточно для получения достаточно широкого диапазона, чтобы определить дозу, при которой отсутствуют биологические реакции у человека&nbsp;<ref name=":4">{{cite book| vauthors = Lutz WK, Lutz RW, Gaylor DW, Conolly RB |title=Regulatory Toxicology |chapter=Dose–Response Relationship and Extrapolation in Toxicology. Mechanistic and Statistical Considerations |date=2014 |pages=547–568| veditors = Reichl F, Schwenk M |place=Berlin, Heidelberg|publisher=Springer Berlin Heidelberg|language=en|doi=10.1007/978-3-642-35374-1_72|isbn=978-3-642-35373-4}}</ref>. Это приводит ко второму шагу - экстраполяции зависимости «доза-ответ»&nbsp;<ref name=":4" />, в результате которой проводится прогноз значений, выходящих за пределы имеющихся данных. На данном этапе делается предположение о том, в какую именно область попадают критические уровни доз, такие как NOAEL и LOAEL&nbsp;<ref name=":5">{{cite book | vauthors = Hassenzahl DM, Finkel AM | chapter = Risk Assessment, Environmental/Occupational|date=2008 | title = International Encyclopedia of Public Health|pages=590–600| veditors = Heggenhougen HK |place=Oxford|publisher=Academic Press|language=en|doi=10.1016/b978-012373960-5.00286-0|isbn=978-0-12-373960-5 }}</ref>. Таким образом, можно оценить дозы, начинающие вызывать нежелательные эффекты у человека. Для первого шага двумя распространенными подходами к оценке пороговых доз являются качественный анализ имеющихся исследований и исследований на животных.
Для оценки конкретных уровней дозы, NOAEL и LOAEL, используется двухэтапный процесс. Первый этап заключается в проведении обзора доступных исследований или исследований на животных для получения данных о действии различных доз целевого препарата<ref name=":2" />. Они позволяют установить зависимость «доза-ответ» в диапазоне доз, указанных в собранных данных. Часто собранных данных недостаточно для получения достаточно широкого диапазона, чтобы определить дозу, при которой отсутствуют биологические реакции у человека<ref name=":4">{{cite book| vauthors = Lutz WK, Lutz RW, Gaylor DW, Conolly RB |title=Regulatory Toxicology |chapter=Dose–Response Relationship and Extrapolation in Toxicology. Mechanistic and Statistical Considerations |date=2014 |pages=547–568| veditors = Reichl F, Schwenk M |place=Berlin, Heidelberg|publisher=Springer Berlin Heidelberg|language=en|doi=10.1007/978-3-642-35374-1_72|isbn=978-3-642-35373-4}}</ref>. Это приводит ко второму шагу - экстраполяции зависимости «доза-ответ»<ref name=":4" />, в результате которой получают прогноз значений, выходящих за пределы имеющихся данных. На данном этапе делается предположение о том, в какую именно область попадают критические уровни доз, такие как NOAEL и LOAEL<ref name=":5">{{cite book | vauthors = Hassenzahl DM, Finkel AM | chapter = Risk Assessment, Environmental/Occupational|date=2008 | title = International Encyclopedia of Public Health|pages=590–600| veditors = Heggenhougen HK |place=Oxford|publisher=Academic Press|language=en|doi=10.1016/b978-012373960-5.00286-0|isbn=978-0-12-373960-5 }}</ref>. Таким образом, можно оценить дозы, начинающие вызывать нежелательные эффекты у человека. Для первого шага двумя распространенными подходами к оценке пороговых доз являются качественный анализ имеющихся исследований и исследований на животных.


=== Качественный анализ имеющихся исследований ===
=== Качественный анализ имеющихся исследований ===
Данные о влиянии целевого препарата в различных дозах могут быть получены из уже имеющихся исследований. Определяется зависимость "доза-ответ", и часто требуется экстраполяция, чтобы сделать выводы об уровнях дозы, находящихся ниже диапазона собранных данных&nbsp;<ref name=":3" /><ref name=":5" />.
Данные о влиянии целевого препарата в различных дозах могут быть получены из уже имеющихся исследований. Определяется зависимость "доза-ответ", и часто требуется экстраполяция, чтобы сделать выводы об уровнях дозы, находящихся ниже диапазона собранных данных<ref name=":3" /><ref name=":5" />.


=== Исследования на животных ===
=== Исследования на животных ===
Исследования на животных проводятся в тех случаях, когда данных, полученных в результате качественного анализа имеющихся исследований, недостаточно. Это делается для расширения диапазона доз&nbsp;<ref>{{cite journal | vauthors = Alarie Y | title = Dose-response analysis in animal studies: prediction of human responses | journal = Environmental Health Perspectives | volume = 42 | pages = 9–13 | date = December 1981 | pmid = 7333265 | pmc = 1568799 | doi = 10.1289/ehp.81429 }}</ref>. Кроме того, исследования на животных позволяют манипулировать дизайном исследования, например, возрастом и полом экспериментальных животных. Исследования на животных, таким образом, менее подвержены влиянию вмешивающихся факторов, чем обсервационные исследования, и поэтому способствуют более тщательной оценке дозы-ответа&nbsp;<ref name=":0" />. Поскольку экспериментальные животные отличаются от человека по таким характеристикам, как масса тела, для оценки зависимости доза-ответ у человека необходимо провести экстраполяцию&nbsp;<ref name=":2" />.
Исследования на животных проводятся в тех случаях, когда данных, полученных в результате качественного анализа имеющихся исследований, недостаточно. Это делается для расширения диапазона доз<ref>{{cite journal | vauthors = Alarie Y | title = Dose-response analysis in animal studies: prediction of human responses | journal = Environmental Health Perspectives | volume = 42 | pages = 9–13 | date = December 1981 | pmid = 7333265 | pmc = 1568799 | doi = 10.1289/ehp.81429 }}</ref>. Кроме того, проведение исследования на животных позволяют управлять дизайном исследования, например, возрастом и полом экспериментальных животных. Исследования на животных, таким образом, менее подвержены влиянию вмешивающихся факторов, чем обсервационные исследования, и поэтому способствуют более тщательной оценке дозы-ответа<ref name=":0" />. Поскольку экспериментальные животные отличаются от человека по массе тела, для оценки зависимости доза-ответ у человека необходимо провести экстраполяцию полученных данных<ref name=":2" />.


Основным исследованием на животных является тестирование токсичности повторных доз. Экспериментальных животных распределяют в 4 группы, получающие плацебо, низкую дозу, среднюю дозу и высокую дозу препаратов соответственно&nbsp;<ref name=":6">{{cite book | vauthors = Ochoa R | chapter = Design of Studies and Risk Management in Toxicologic Pathology: Addressing Risks in Product Discovery and Development|date=2018 | title = Fundamentals of Toxicologic Pathology | edition = Third |pages=105–122| veditors = Wallig MA, Haschek WM, Rousseaux CG, Bolon B |publisher=Academic Press|language=en|doi=10.1016/b978-0-12-809841-7.00007-1|isbn=978-0-12-809841-7 }}</ref>. В пределах одной и той же группы одна и та же доза дается ежедневно в течение определенного периода, например, 28 дней или 90 дней <ref>{{cite journal | vauthors = Heo MB, Kwak M, An KS, Kim HJ, Ryu HY, Lee SM, Song KS, Kim IY, Kwon JH, Lee TG | display-authors = 6 | title = Oral toxicity of titanium dioxide P25 at repeated dose 28-day and 90-day in rats | journal = Particle and Fibre Toxicology | volume = 17 | issue = 1 | pages = 34 | date = July 2020 | pmid = 32680532 | pmc = 7368713 | doi = 10.1186/s12989-020-00350-6 | doi-access = free }}</ref> После указанного периода, вскрытие или сбор образцов тканей позволяет выявить уровни доз, вызывающие определенные эффекты, и, следовательно, установить NOAEL и LOAEL&nbsp;<ref name=":6" />.
Основным исследованием на животных является тестирование токсичности повторных доз. Экспериментальных животных распределяют в 4 группы, получающих плацебо, низкую дозу, среднюю дозу и высокую дозу препаратов соответственно<ref name=":6">{{cite book | vauthors = Ochoa R | chapter = Design of Studies and Risk Management in Toxicologic Pathology: Addressing Risks in Product Discovery and Development|date=2018 | title = Fundamentals of Toxicologic Pathology | edition = Third |pages=105–122| veditors = Wallig MA, Haschek WM, Rousseaux CG, Bolon B |publisher=Academic Press|language=en|doi=10.1016/b978-0-12-809841-7.00007-1|isbn=978-0-12-809841-7 }}</ref>. В пределах одной и той же группы одна и та же доза дается ежедневно в течение определенного периода, например, 28 дней или 90 дней <ref>{{cite journal | vauthors = Heo MB, Kwak M, An KS, Kim HJ, Ryu HY, Lee SM, Song KS, Kim IY, Kwon JH, Lee TG | display-authors = 6 | title = Oral toxicity of titanium dioxide P25 at repeated dose 28-day and 90-day in rats | journal = Particle and Fibre Toxicology | volume = 17 | issue = 1 | pages = 34 | date = July 2020 | pmid = 32680532 | pmc = 7368713 | doi = 10.1186/s12989-020-00350-6 | doi-access = free }}</ref> После указанного периода, вскрытие или сбор образцов тканей позволяет выявить уровни доз, вызывающие определенные эффекты, и, следовательно, установить NOAEL и LOAEL<ref name=":6" />.


== Значимость ==
== Значимость ==
Пороговые дозы, такие как NOEL, [[Уровень, не вызывающий видимых отрицательных эффектов|NOAEL]] и [[:en:Lowest-observed-adverse-effect_level|LOAEL]], являются важными величинами при оценке риска. На основе них можно получить максимально безопасные начальные дозы различных лекарств до проведения клинических исследований&nbsp;<ref>{{Cite web|last=U.S. National Library of Medicine|title=ToxTutor - NOAEL and LOAEL|url=https://toxtutor.nlm.nih.gov/02-006.html|access-date=2021-03-13|website=toxtutor.nlm.nih.gov}}</ref>. Еще одно применение — оценка безопасной дозы препарата для хронического применения. Они используются для оценки ежедневного воздействия, которое не вызывает вредных эффектов у людей в течение их жизни, что также известно как референтная доза (англ. ''reference dose, RfD'')&nbsp;<ref name=":2">{{Cite web|last=US EPA|first=ORD|date=2014|title=Reference Dose (RfD): Description and Use in Health Risk Assessments|url=https://www.epa.gov/iris/reference-dose-rfd-description-and-use-health-risk-assessments|access-date=2021-03-13|website=US EPA|language=en}}</ref>.
Пороговые дозы, такие как NOEL, [[Уровень, не вызывающий видимых отрицательных эффектов|NOAEL]] и [[:en:Lowest-observed-adverse-effect_level|LOAEL]], являются важными величинами при оценке риска. На основе них можно получить максимально безопасные начальные дозы различных лекарств до проведения клинических исследований<ref>{{Cite web|last=U.S. National Library of Medicine|title=ToxTutor - NOAEL and LOAEL|url=https://toxtutor.nlm.nih.gov/02-006.html|access-date=2021-03-13|website=toxtutor.nlm.nih.gov}}</ref>. Еще одно применение — оценка безопасной дозы препарата для хронического применения. Они используются для оценки ежедневного воздействия, которое не вызывает вредных эффектов у людей в течение их жизни, что также известно как референтная доза (англ. ''reference dose, RfD'')<ref name=":2">{{Cite web|last=US EPA|first=ORD|date=2014|title=Reference Dose (RfD): Description and Use in Health Risk Assessments|url=https://www.epa.gov/iris/reference-dose-rfd-description-and-use-health-risk-assessments|access-date=2021-03-13|website=US EPA|language=en}}</ref>.


Вариации между различными видами и экстраполяция зависимости «доза-ответ», полученной в ходе исследований на животных, на человека вносят неопределенность в анализ «доза-ответ». У людей также наблюдаются внутренние вариации чувствительности к определенному веществу среди населения&nbsp;<ref name=":0" />. В результате для преобразования NOAEL в референтную дозу применяются 10-кратные коэффициенты неопределенности (UF). UFinter и UFintra учитывают межвидовую и внутривидовую вариацию соответственно&nbsp;<ref name=":0">{{Cite book| vauthors = Vallero DA |url=https://books.google.com/books?id=udVKUlznYpYC&q=RfD%3D+NOAEL%2F%28UFinter%2AUFintra%29%2A&pg=PT267|title=Environmental Biotechnology: A Biosystems Approach|date=2010|publisher=Academic Press|isbn=978-0-12-378551-0|language=en}}</ref>.
Вариации между различными видами и экстраполяция зависимости «доза-ответ», полученной в ходе исследований на животных, на человека вносят неопределенность в анализ «доза-ответ». У людей также наблюдаются внутренние вариации чувствительности к определенному веществу среди населения<ref name=":0" />. В результате для преобразования NOAEL в референтную дозу применяются 10-кратные коэффициенты неопределенности (UF). UFinter и UFintra учитывают межвидовую и внутривидовую вариацию соответственно<ref name=":0">{{Cite book| vauthors = Vallero DA |url=https://books.google.com/books?id=udVKUlznYpYC&q=RfD%3D+NOAEL%2F%28UFinter%2AUFintra%29%2A&pg=PT267|title=Environmental Biotechnology: A Biosystems Approach|date=2010|publisher=Academic Press|isbn=978-0-12-378551-0|language=en}}</ref>.


<math>RfD = NOAEL \div(UFinter\times(UFintra))</math><ref>{{cite book | vauthors = Bress B | chapter =Risk Assessment|date=2009 | title = Pharmacology|pages=353–369 |place=San Diego|publisher=Academic Press|language=en|doi=10.1016/b978-0-12-369521-5.00014-2|isbn=978-0-12-369521-5 }}</ref>
<math>RfD = NOAEL \div(UFinter\times(UFintra))</math><ref>{{cite book | vauthors = Bress B | chapter =Risk Assessment|date=2009 | title = Pharmacology|pages=353–369 |place=San Diego|publisher=Academic Press|language=en|doi=10.1016/b978-0-12-369521-5.00014-2|isbn=978-0-12-369521-5 }}</ref>
Строка 57: Строка 57:
== Ограничения ==
== Ограничения ==
=== Неприменимость ===
=== Неприменимость ===
Для канцерогенных веществ теоретически не существует NOAEL и LOAEL, поскольку не существует безопасной дозы для канцерогенов. Линейная беспороговая модель обычно используется для иллюстрации вероятности развития рака от радиации. Не существует порогового значения, при котором начинают возникать стохастические эффекты для здоровья&nbsp;<ref name=":8">{{Cite journal| vauthors = Faustman EM, Bartell SM |date=1997|title=Review of noncancer risk assessment: Applications of benchmark dose methods |journal=Human and Ecological Risk Assessment|volume=3|issue=5|pages=893–920|doi=10.1080/10807039709383733|issn=1080-7039}}</ref>. Только для показателей здоровья, не связанных с раком, предполагается наличие предела безопасности, ниже которого не ожидается негативного биологического эффекта&nbsp;<ref name=":8">{{Cite journal| vauthors = Faustman EM, Bartell SM |date=1997|title=Review of noncancer risk assessment: Applications of benchmark dose methods |journal=Human and Ecological Risk Assessment|volume=3|issue=5|pages=893–920|doi=10.1080/10807039709383733|issn=1080-7039}}</ref>.
Для канцерогенных веществ теоретически не существует NOAEL и LOAEL, поскольку не существует безопасной дозы для канцерогенов. Линейная беспороговая модель обычно используется для иллюстрации вероятности развития рака от радиации. Не существует порогового значения, при котором начинают возникать стохастические эффекты для здоровья<ref name=":8">{{Cite journal| vauthors = Faustman EM, Bartell SM |date=1997|title=Review of noncancer risk assessment: Applications of benchmark dose methods |journal=Human and Ecological Risk Assessment|volume=3|issue=5|pages=893–920|doi=10.1080/10807039709383733|issn=1080-7039}}</ref>. Только для показателей здоровья, не связанных с раком, предполагается наличие предела безопасности, ниже которого не ожидается негативного биологического эффекта<ref name=":8">{{Cite journal| vauthors = Faustman EM, Bartell SM |date=1997|title=Review of noncancer risk assessment: Applications of benchmark dose methods |journal=Human and Ecological Risk Assessment|volume=3|issue=5|pages=893–920|doi=10.1080/10807039709383733|issn=1080-7039}}</ref>.


=== Несоответствие ===
=== Несоответствие ===
Большинство моделей "доза-ответ" получены в ходе экспериментов на животных. Поэтому результаты могут не соответствовать результатам, полученным в клинических исследованиях&nbsp;<ref name=":7" />. Кроме того, между людьми существуют индивидуальные различия по возрасту, весу, полу, состоянию здоровья и т.д&nbsp;<ref name=":0" />. В большинстве случаев пороговая доза служит в качестве ориентира для оценки вероятных последствий определенной дозы вещества для общего населения, хотя в специальных группах, таких как пациенты с ослабленным иммунитетом, беременные женщины и маленькие дети, могут существовать значительные отклонения&nbsp;<ref>{{cite journal | vauthors = Dankovic DA, Naumann BD, Maier A, Dourson ML, Levy LS | title = The Scientific Basis of Uncertainty Factors Used in Setting Occupational Exposure Limits | journal = Journal of Occupational and Environmental Hygiene | volume = 12 Suppl 1 | issue = sup1 | pages = S55-68 | date = 2015 | pmid = 26097979 | pmc = 4643360 | doi = 10.1080/15459624.2015.1060325 }}</ref>.
Большинство моделей "доза-ответ" получены в ходе экспериментов на животных. Поэтому результаты могут не соответствовать результатам, полученным в клинических исследованиях<ref name=":7" />. Кроме того, между людьми существуют индивидуальные различия по возрасту, весу, полу, состоянию здоровья и т.д. <ref name=":0" /> В большинстве случаев пороговая доза служит в качестве ориентира для оценки вероятных последствий определенной дозы вещества для общего населения, хотя в отдельных группах, таких как пациенты с ослабленным иммунитетом, беременные женщины и маленькие дети, могут существовать значительные отклонения<ref>{{cite journal | vauthors = Dankovic DA, Naumann BD, Maier A, Dourson ML, Levy LS | title = The Scientific Basis of Uncertainty Factors Used in Setting Occupational Exposure Limits | journal = Journal of Occupational and Environmental Hygiene | volume = 12 Suppl 1 | issue = sup1 | pages = S55-68 | date = 2015 | pmid = 26097979 | pmc = 4643360 | doi = 10.1080/15459624.2015.1060325 }}</ref>.


=== Неполнота ===
=== Неполнота ===
Пороговая доза является лишь мерой острой токсичности, поскольку исследуемый препарат или токсичное вещество вводится однократно. Последствия длительного введения остаются неизвестными&nbsp;<ref>{{cite journal | vauthors = Hardy A, Benford D, Halldorsson T, Jeger MJ, Knutsen KH, More S, Mortensen A, Naegeli H, Noteborn H, Ockleford C, Ricci A, Rychen G, Silano V, Solecki R, Turck D, Aerts M, Bodn L, Davis A, Edler L, Gundert-Remy U, Sand S, Slob W, Bottex B, Abrahantes JC, Marques DC, Kass G, Schlatter JR | display-authors = 6 | title = Update: use of the benchmark dose approach in risk assessment | journal = EFSA Journal | volume = 15 | issue = 1 | pages = e04658 | date = January 2017 | pmid = 32625254 | pmc = 7009819 | doi = 10.2903/j.efsa.2017.4658 }}</ref>. Поскольку пороговая доза представляет собой измеренный минимальный ответ, ее точность в значительной степени зависит от используемого оборудования. Возможно, требуется дальнейшая доработка&nbsp;<ref>{{Cite journal|last=EFSA Scientific Committee|date=2012|title=Guidance on selected default values to be used by the EFSA Scientific Committee, Scientific Panels and Units in the absence of actual measured data|journal=EFSA Journal|language=en|volume=10|issue=3|pages=2579|doi=10.2903/j.efsa.2012.2579|issn=1831-4732|doi-access=free}}</ref>. Кроме того, пороговая доза отражает только дозу, необходимую для минимального обнаруживаемого ответа, однако это не говорит о том, что эффекты для здоровья абсолютно отсутствуют в дозах ниже пороговой дозы&nbsp;<ref name=":8" />.
Пороговая доза является лишь мерой острой токсичности, поскольку исследуемый препарат или токсичное вещество вводится однократно. Последствия длительного введения остаются неизвестными<ref>{{cite journal | vauthors = Hardy A, Benford D, Halldorsson T, Jeger MJ, Knutsen KH, More S, Mortensen A, Naegeli H, Noteborn H, Ockleford C, Ricci A, Rychen G, Silano V, Solecki R, Turck D, Aerts M, Bodn L, Davis A, Edler L, Gundert-Remy U, Sand S, Slob W, Bottex B, Abrahantes JC, Marques DC, Kass G, Schlatter JR | display-authors = 6 | title = Update: use of the benchmark dose approach in risk assessment | journal = EFSA Journal | volume = 15 | issue = 1 | pages = e04658 | date = January 2017 | pmid = 32625254 | pmc = 7009819 | doi = 10.2903/j.efsa.2017.4658 }}</ref>. Поскольку пороговая доза представляет собой измеренный минимальный ответ, ее точность в значительной степени зависит от используемого оборудования. Возможно, требуется дальнейшая доработка<ref>{{Cite journal|last=EFSA Scientific Committee|date=2012|title=Guidance on selected default values to be used by the EFSA Scientific Committee, Scientific Panels and Units in the absence of actual measured data|journal=EFSA Journal|language=en|volume=10|issue=3|pages=2579|doi=10.2903/j.efsa.2012.2579|issn=1831-4732|doi-access=free}}</ref>. Кроме того, пороговая доза отражает только дозу, необходимую для минимального обнаруживаемого ответа, однако это не говорит о том, что эффекты для здоровья абсолютно отсутствуют в дозах ниже пороговой дозы<ref name=":8" />.


== Другие факторы безопасности ==
== Другие факторы безопасности ==
=== LD50, LC50 ===
=== LD50, LC50 ===
Средняя летальная доза (LD50) вещества определяется как доза, которая приводит к смерти 50% испытуемой популяции. Это значимый параметр в токсикологических исследованиях, который указывает на острую токсичность конкретного вещества. LD50 обычно выражается в миллиграммах на единицу массы тела (мг/кг)&nbsp;<ref>{{Cite journal| vauthors = Morris-Schaffer K, McCoy MJ |date=2021|title=A Review of the LD50 and Its Current Role in Hazard Communication|url=https://doi.org/10.1021/acs.chas.0c00096|journal=ACS Chemical Health & Safety|volume=28|issue=1|pages=25–33|doi=10.1021/acs.chas.0c00096|s2cid=234047724 }}</ref>. Для экологических токсинов используется аналогичный параметр LC50, поскольку прямого введения токсичных веществ не происходит. LC50 - это концентрация вещества в воздухе, которая приводит к смерти половины испытуемой популяции в течение экспериментального периода&nbsp;<ref>{{cite book | vauthors = Gad SC | chapter = LD50/LC50 (Lethal Dosage 50/Lethal Concentration 50)|date=2014 | title = Encyclopedia of Toxicology | edition = Third |pages=58–60| veditors = Wexler P |place=Oxford|publisher=Academic Press|language=en|doi=10.1016/b978-0-12-386454-3.00867-8|isbn=978-0-12-386455-0 }}</ref>.
Средняя летальная доза (LD50) вещества определяется как доза, которая приводит к смерти 50% испытуемой популяции. Это значимый параметр в токсикологических исследованиях, который указывает на острую токсичность конкретного вещества. LD50 обычно выражается в миллиграммах на единицу массы тела (мг/кг)<ref>{{Cite journal| vauthors = Morris-Schaffer K, McCoy MJ |date=2021|title=A Review of the LD50 and Its Current Role in Hazard Communication|url=https://doi.org/10.1021/acs.chas.0c00096|journal=ACS Chemical Health & Safety|volume=28|issue=1|pages=25–33|doi=10.1021/acs.chas.0c00096|s2cid=234047724 }}</ref>. Для экологических токсинов используется аналогичный параметр LC50, поскольку прямого введения токсичных веществ не происходит. LC50 - это концентрация вещества в воздухе, которая приводит к смерти половины испытуемой популяции в течение экспериментального периода<ref>{{cite book | vauthors = Gad SC | chapter = LD50/LC50 (Lethal Dosage 50/Lethal Concentration 50)|date=2014 | title = Encyclopedia of Toxicology | edition = Third |pages=58–60| veditors = Wexler P |place=Oxford|publisher=Academic Press|language=en|doi=10.1016/b978-0-12-386454-3.00867-8|isbn=978-0-12-386455-0 }}</ref>.


=== EC50 ===
=== EC50 ===
Средняя эффективная концентрация (EC50) - это концентрация препарата, необходимая для достижения 50% максимального биологического эффекта, который может оказать препарат. Она представляет собой отражение эффективности препарата и выражается в молярных единицах, таких, как моль/л&nbsp;<ref>{{cite journal | vauthors = Jiang X, Kopp-Schneider A | title = Summarizing EC50 estimates from multiple dose-response experiments: a comparison of a meta-analysis strategy to a mixed-effects model approach | journal = Biometrical Journal. Biometrische Zeitschrift | volume = 56 | issue = 3 | pages = 493–512 | date = May 2014 | pmid = 24478144 | doi = 10.1002/bimj.201300123 | s2cid = 6931891 }}</ref>. Значение EC50 в основном зависит от сродства препарата к его рецептору, а также от эффективности препарата, которая отражает способность препарата вызывать требуемый биологический эффект&nbsp;<ref>{{cite journal | vauthors = Strange PG | title = Agonist binding, agonist affinity and agonist efficacy at G protein-coupled receptors | journal = British Journal of Pharmacology | volume = 153 | issue = 7 | pages = 1353–63 | date = April 2008 | pmid = 18223670 | pmc = 2437915 | doi = 10.1038/sj.bjp.0707672 }}</ref>. EC50 включается в уравнение Хилла (Hill equation), которая показывает связь между концентрацией агониста и связыванием лиганда. EC50 математически определяется как точка перегиба функции&nbsp;<ref>{{cite journal| vauthors = Gesztelyi R, Zsuga J, Kemeny-Beke A, Varga B, Juhasz B, Tosaki A |date=2012|title=The Hill equation and the origin of quantitative pharmacology |journal=Archive for History of Exact Sciences|volume=66|issue=4|pages=427–438|doi=10.1007/s00407-012-0098-5|jstor=23251738|s2cid=122929930|issn=0003-9519}}</ref>.
Средняя эффективная концентрация (EC50) - это концентрация препарата, необходимая для достижения 50% максимального биологического эффекта, который может оказать препарат. Она представляет собой отражение эффективности препарата и выражается в молярных единицах, таких, как моль/л<ref>{{cite journal | vauthors = Jiang X, Kopp-Schneider A | title = Summarizing EC50 estimates from multiple dose-response experiments: a comparison of a meta-analysis strategy to a mixed-effects model approach | journal = Biometrical Journal. Biometrische Zeitschrift | volume = 56 | issue = 3 | pages = 493–512 | date = May 2014 | pmid = 24478144 | doi = 10.1002/bimj.201300123 | s2cid = 6931891 }}</ref>. Значение EC50 в основном зависит от сродства препарата к его рецептору, а также от эффективности препарата, которая отражает способность препарата вызывать требуемый биологический эффект<ref>{{cite journal | vauthors = Strange PG | title = Agonist binding, agonist affinity and agonist efficacy at G protein-coupled receptors | journal = British Journal of Pharmacology | volume = 153 | issue = 7 | pages = 1353–63 | date = April 2008 | pmid = 18223670 | pmc = 2437915 | doi = 10.1038/sj.bjp.0707672 }}</ref>. EC50 включается в уравнение Хилла (Hill equation), которая показывает связь между концентрацией агониста и связыванием лиганда. EC50 математически определяется как точка перегиба функции<ref>{{cite journal| vauthors = Gesztelyi R, Zsuga J, Kemeny-Beke A, Varga B, Juhasz B, Tosaki A |date=2012|title=The Hill equation and the origin of quantitative pharmacology |journal=Archive for History of Exact Sciences|volume=66|issue=4|pages=427–438|doi=10.1007/s00407-012-0098-5|jstor=23251738|s2cid=122929930|issn=0003-9519}}</ref>.


== Примечания ==
== Примечания ==

Версия от 17:53, 9 июня 2024

Пороговая доза

Пороговая доза — это минимальная доза лекарственного средства, которая вызывает минимальный обнаруживаемый биологический эффект у субъекта[1]. При крайне низких дозах биологические эффекты для некоторых лекарственных средств отсутствуют. Увеличение дозы выше пороговой дозы вызывает увеличение числа биологических эффектов[2]. Для описания эффектов определенной дозы лекарства у конкретного вида было установлено несколько контрольных показателей, таких как доза, не оказывающая явного действия (англ. No-observed-effect level, NOEL), доза, не оказывающая явного нежелательного действия (англ. No-observed-adverse-effect level, NOAEL) и наименьшая доза, оказывающая явное нежелательное действие (англ. Lowest-observed-adverse-effect level, LOAEL)[3]. Данные показатели устанавливаются на основе анализа результатов имеющихся исследований и исследований на животных[1]. Применение пороговой дозы при оценке риска позволяет обезопасить участников клинических испытаний и оценить риски хронического воздействия определенных веществ[4]. Однако характер исследований на животных также ограничивает применимость экспериментальных результатов в отношении человеческой популяции и их значимость при оценке потенциального риска определенных веществ[5]. В токсикологии существуют и другие дозы, отражающие безопасность, включая LD50, LC50 и EC50.

Уровни дозы

Пороговая доза - это доза лекарственного средства, которой едва достаточно для того, чтобы вызвать биологический эффект у животного. В оценке соотношения доза/эффект термин «пороговая доза» включает в себя несколько терминов, таких как NOEL, NOAEL и LOAEL. Они определяют пределы доз, которые вызывают биологические или токсические эффекты[3]. Общими биологическими реакциями являются изменения в структуре, росте, развитии и средней продолжительности жизни подвергшейся воздействию группы организмов[6]. Изменения обнаруживаются путем сравнения наблюдений между испытуемой и контрольной группами. Обе группы принадлежат к одному виду и находятся в одинаковых условиях воздействия в ходе исследования. Единственное различие заключается в том, что испытуемая группа получает экспериментальное вещество, а контрольная - нет[7]. Для препаратов, вводимых пероральным и трансдермальным путем, единицами пороговой дозы являются мг/кг массы тела/сутки (доза препарата в мг на массу тела в кг в сутки) или ppm (англ. parts-per-million), а пороговая доза препаратов при ингаляционном введении имеет единицу измерения мг/л 6ч/сутки (количество препарата в мг в 1 л воздуха в течение 6 часов в сутки)[8].

NOEL

NOEL - доза, не оказывающая явного действия. Это наибольшая доза вещества, которая не вызывает заметного повышения частоты или тяжести любых эффектов у группы, получающей лечение, в клинических исследованиях или экспериментах на животных[3]. В некоторых статьях NOEL - единственный уровень дозы, называемый термином «пороговая доза»[9].

NOAEL

NOAEL - доза, не оказывающая явного нежелательного действия. Это наибольшая доза вещества, которая не оказывает заметного нежелательного эффекта на группу, получающую лечение, в клинических исследованиях или экспериментах на животных[3].

LOAEL

LOAEL - наименьшая доза, оказывающая явное нежелательное действие. Это наименьшая доза вещества, которая вызывает заметный нежелательный эффект в группе, получающей лечение, в клинических исследованиях или экспериментах на животных[3]. При превышении этого уровня наблюдается биологически или статистически значимое увеличение распространенности нежелательных эффектов в группе, получающей лечение[10].

Примеры по NOAEL и LOAEL
Вещество животное NOAEL LOAEL Источник
Оксидеметон-метил Крыса 0.5 мг/кг/день 2.3 мг/кг/день [11]
Бор Крыса 55 мг/кг/день 76 мг/кг/день [12]
Барий Крыса 0.21 мг/кг/день 0.51 мг/кг/день [13]
Трифторйодметан Крыса 20000 ppm для эффектов, не связанных с щитовидной железой 20000 ppm для эффектов, связанных с щитовидной железой [14]
Ацетаминофен Человек 25 мг/кг/день 75 мг/кг/день [15]

Установление уровней доз

Факторы, влияющие на пороговую дозу

Зависимость доза-ответ зависит от различных факторов. К ним относятся физико-химические свойства препарата, путь введения, продолжительность воздействия, размер популяции и характеристики изучаемого организма, такие как вид, пол, возраст и т. д.[3] Тип биологического ответа также является важным фактором для вариаций зависимости «доза-ответ». Каждому ответу соответствует одна уникальная зависимость [16]. Поскольку установить зависимости "доза-ответ" для всех возможных ответов практически невозможно, исследования обычно ограничиваются несколькими ответами. Рассматриваются все имеющиеся исследования, изучающие взаимосвязь между целевым препаратом и его биологическими эффектами. Критерием отбора биологических эффектов для оценки является наименьшая доза, необходимая для возникновения конкретного эффекта[1]. Предиктор биологического эффекта также может быть использован в качестве ответа для оценки[1]. Например, факторы риска заболевания могут в конечном итоге привести к его возникновению. При изучении взаимосвязи между лекарством и развитием конкретного сердечно-сосудистого заболевания, факторы риска заболевания могут рассматриваться как ответные реакции для измерения.

Процесс оценки пороговой дозы

Для оценки конкретных уровней дозы, NOAEL и LOAEL, используется двухэтапный процесс. Первый этап заключается в проведении обзора доступных исследований или исследований на животных для получения данных о действии различных доз целевого препарата[1]. Они позволяют установить зависимость «доза-ответ» в диапазоне доз, указанных в собранных данных. Часто собранных данных недостаточно для получения достаточно широкого диапазона, чтобы определить дозу, при которой отсутствуют биологические реакции у человека[17]. Это приводит ко второму шагу - экстраполяции зависимости «доза-ответ»[17], в результате которой получают прогноз значений, выходящих за пределы имеющихся данных. На данном этапе делается предположение о том, в какую именно область попадают критические уровни доз, такие как NOAEL и LOAEL[18]. Таким образом, можно оценить дозы, начинающие вызывать нежелательные эффекты у человека. Для первого шага двумя распространенными подходами к оценке пороговых доз являются качественный анализ имеющихся исследований и исследований на животных.

Качественный анализ имеющихся исследований

Данные о влиянии целевого препарата в различных дозах могут быть получены из уже имеющихся исследований. Определяется зависимость "доза-ответ", и часто требуется экстраполяция, чтобы сделать выводы об уровнях дозы, находящихся ниже диапазона собранных данных[4][18].

Исследования на животных

Исследования на животных проводятся в тех случаях, когда данных, полученных в результате качественного анализа имеющихся исследований, недостаточно. Это делается для расширения диапазона доз[19]. Кроме того, проведение исследования на животных позволяют управлять дизайном исследования, например, возрастом и полом экспериментальных животных. Исследования на животных, таким образом, менее подвержены влиянию вмешивающихся факторов, чем обсервационные исследования, и поэтому способствуют более тщательной оценке дозы-ответа[20]. Поскольку экспериментальные животные отличаются от человека по массе тела, для оценки зависимости доза-ответ у человека необходимо провести экстраполяцию полученных данных[1].

Основным исследованием на животных является тестирование токсичности повторных доз. Экспериментальных животных распределяют в 4 группы, получающих плацебо, низкую дозу, среднюю дозу и высокую дозу препаратов соответственно[21]. В пределах одной и той же группы одна и та же доза дается ежедневно в течение определенного периода, например, 28 дней или 90 дней [22] После указанного периода, вскрытие или сбор образцов тканей позволяет выявить уровни доз, вызывающие определенные эффекты, и, следовательно, установить NOAEL и LOAEL[21].

Значимость

Пороговые дозы, такие как NOEL, NOAEL и LOAEL, являются важными величинами при оценке риска. На основе них можно получить максимально безопасные начальные дозы различных лекарств до проведения клинических исследований[23]. Еще одно применение — оценка безопасной дозы препарата для хронического применения. Они используются для оценки ежедневного воздействия, которое не вызывает вредных эффектов у людей в течение их жизни, что также известно как референтная доза (англ. reference dose, RfD)[1].

Вариации между различными видами и экстраполяция зависимости «доза-ответ», полученной в ходе исследований на животных, на человека вносят неопределенность в анализ «доза-ответ». У людей также наблюдаются внутренние вариации чувствительности к определенному веществу среди населения[20]. В результате для преобразования NOAEL в референтную дозу применяются 10-кратные коэффициенты неопределенности (UF). UFinter и UFintra учитывают межвидовую и внутривидовую вариацию соответственно[20].

[24]

Ограничения

Неприменимость

Для канцерогенных веществ теоретически не существует NOAEL и LOAEL, поскольку не существует безопасной дозы для канцерогенов. Линейная беспороговая модель обычно используется для иллюстрации вероятности развития рака от радиации. Не существует порогового значения, при котором начинают возникать стохастические эффекты для здоровья[25]. Только для показателей здоровья, не связанных с раком, предполагается наличие предела безопасности, ниже которого не ожидается негативного биологического эффекта[25].

Несоответствие

Большинство моделей "доза-ответ" получены в ходе экспериментов на животных. Поэтому результаты могут не соответствовать результатам, полученным в клинических исследованиях[5]. Кроме того, между людьми существуют индивидуальные различия по возрасту, весу, полу, состоянию здоровья и т.д. [20] В большинстве случаев пороговая доза служит в качестве ориентира для оценки вероятных последствий определенной дозы вещества для общего населения, хотя в отдельных группах, таких как пациенты с ослабленным иммунитетом, беременные женщины и маленькие дети, могут существовать значительные отклонения[26].

Неполнота

Пороговая доза является лишь мерой острой токсичности, поскольку исследуемый препарат или токсичное вещество вводится однократно. Последствия длительного введения остаются неизвестными[27]. Поскольку пороговая доза представляет собой измеренный минимальный ответ, ее точность в значительной степени зависит от используемого оборудования. Возможно, требуется дальнейшая доработка[28]. Кроме того, пороговая доза отражает только дозу, необходимую для минимального обнаруживаемого ответа, однако это не говорит о том, что эффекты для здоровья абсолютно отсутствуют в дозах ниже пороговой дозы[25].

Другие факторы безопасности

LD50, LC50

Средняя летальная доза (LD50) вещества определяется как доза, которая приводит к смерти 50% испытуемой популяции. Это значимый параметр в токсикологических исследованиях, который указывает на острую токсичность конкретного вещества. LD50 обычно выражается в миллиграммах на единицу массы тела (мг/кг)[29]. Для экологических токсинов используется аналогичный параметр LC50, поскольку прямого введения токсичных веществ не происходит. LC50 - это концентрация вещества в воздухе, которая приводит к смерти половины испытуемой популяции в течение экспериментального периода[30].

EC50

Средняя эффективная концентрация (EC50) - это концентрация препарата, необходимая для достижения 50% максимального биологического эффекта, который может оказать препарат. Она представляет собой отражение эффективности препарата и выражается в молярных единицах, таких, как моль/л[31]. Значение EC50 в основном зависит от сродства препарата к его рецептору, а также от эффективности препарата, которая отражает способность препарата вызывать требуемый биологический эффект[32]. EC50 включается в уравнение Хилла (Hill equation), которая показывает связь между концентрацией агониста и связыванием лиганда. EC50 математически определяется как точка перегиба функции[33].

Примечания

  1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 US EPA, ORD Reference Dose (RfD): Description and Use in Health Risk Assessments (англ.). US EPA (2014). Дата обращения: 13 марта 2021.
  2. ↑ Salahudeen MS, Nishtala PS (February 2017). "An overview of pharmacodynamic modelling, ligand-binding approach and its application in clinical practice". Saudi Pharmaceutical Journal. 25 (2): 165—175. doi:10.1016/j.jsps.2016.07.002. PMC 5355565. PMID 28344466.
  3. ↑ 1 2 3 4 5 6 World Health Organization Guidance values for human exposure limits (EHC 170, 1994). www.inchem.org (1994). Дата обращения: 14 марта 2021.
  4. ↑ 1 2 Riot control agents // Handbook of Toxicology of Chemical Warfare Agents : [англ.]. — Third. — Academic Press, 2020. — P. 171–196. — ISBN 978-0-12-819090-6. — doi:10.1016/b978-0-12-819090-6.00012-x.
  5. ↑ 1 2 Antibiotic-Resistant Bacteria and Resistance Genes in the Water–Food Nexus of the Agricultural Environment // Antimicrobial Resistance and Food Safety : [англ.]. — Academic Press, 2015. — P. 325–346. — ISBN 978-0-12-801214-7. — doi:10.1016/b978-0-12-801214-7.00016-8.
  6. ↑ Food and Agriculture Organization of the United Nations. Principles and methods for the risk assessment of chemicals in food / Food and Agriculture Organization of the United Nations, World Health Organization. — Geneva : World Health Organization, 2009. — ISBN 978-92-4-157240-8.
  7. ↑ Guidance on dose level selection for regulatory general toxicology studies for pharmaceuticals. — London : National Centre for the Replacement, Refinement and Reduction of Animals in Research, 2009. — P. 21.
  8. ↑ Globally harmonized system of classification and labelling of chemicals (GHS).. — 3rd rev. — New York : United Nations, 2009. — ISBN 978-92-1-054493-1.
  9. ↑ Environmental Toxicity and Evaluation // Environmental Risk Analysis for Asian-Oriented, Risk-Based Watershed Management : [англ.]. — Springer, 2018. — P. 71–94. — ISBN 978-981-10-8090-6. — doi:10.1007/978-981-10-8090-6_6.
  10. ↑ Chemical Warfare Agents: Estimating Oral Reference Doses // Reviews of Environmental Contamination and Toxicology. — 1998. — Vol. 156. — P. 1–183. — ISBN 978-1-4612-7255-7. — doi:10.1007/978-1-4612-1722-0_1.
  11. ↑ Oxydemeton-methyl // Encyclopedia of Toxicology. — Third. — Academic Press, 2014. — P. 738–740. — ISBN 978-0-12-386455-0. — doi:10.1016/b978-0-12-386454-3.01149-0.
  12. ↑ Boron // Encyclopedia of Toxicology : [англ.]. — Third. — Academic Press, 2014. — P. 536–539. — ISBN 978-0-12-386455-0. — doi:10.1016/b978-0-12-386454-3.00255-4.
  13. ↑ Barium // xPharm: The Comprehensive Pharmacology Reference : [англ.]. — Elsevier, 2009. — P. 1–8. — ISBN 978-0-08-055232-3. — doi:10.1016/b978-008055232-3.63587-1.
  14. ↑ "Trifluoroiodomethane (CF3I) (2019)". Toxicology and Industrial Health. 36 (5): 310—321. May 2020. doi:10.1177/0748233720930549. PMID 32546062. S2CID 219726168.
  15. ↑ National Poisons Information Service. Management of acute paracetamol poisoning. — London : UK National Poisons Information Service, 1998.
  16. ↑ Calabrese EJ (December 2016). "The Emergence of the Dose-Response Concept in Biology and Medicine". International Journal of Molecular Sciences. 17 (12): 2034. doi:10.3390/ijms17122034. PMC 5187834. PMID 27929392.
  17. ↑ 1 2 Dose–Response Relationship and Extrapolation in Toxicology. Mechanistic and Statistical Considerations // Regulatory Toxicology : [англ.]. — Springer Berlin Heidelberg, 2014. — P. 547–568. — ISBN 978-3-642-35373-4. — doi:10.1007/978-3-642-35374-1_72.
  18. ↑ 1 2 Risk Assessment, Environmental/Occupational // International Encyclopedia of Public Health : [англ.]. — Academic Press, 2008. — P. 590–600. — ISBN 978-0-12-373960-5. — doi:10.1016/b978-012373960-5.00286-0.
  19. ↑ Alarie Y (December 1981). "Dose-response analysis in animal studies: prediction of human responses". Environmental Health Perspectives. 42: 9—13. doi:10.1289/ehp.81429. PMC 1568799. PMID 7333265.
  20. ↑ 1 2 3 4 Environmental Biotechnology: A Biosystems Approach : [англ.]. — Academic Press, 2010. — ISBN 978-0-12-378551-0.
  21. ↑ 1 2 Design of Studies and Risk Management in Toxicologic Pathology: Addressing Risks in Product Discovery and Development // Fundamentals of Toxicologic Pathology : [англ.]. — Third. — Academic Press, 2018. — P. 105–122. — ISBN 978-0-12-809841-7. — doi:10.1016/b978-0-12-809841-7.00007-1.
  22. ↑ Heo MB, Kwak M, An KS, Kim HJ, Ryu HY, Lee SM, et al. (July 2020). "Oral toxicity of titanium dioxide P25 at repeated dose 28-day and 90-day in rats". Particle and Fibre Toxicology. 17 (1): 34. doi:10.1186/s12989-020-00350-6. PMC 7368713. PMID 32680532.
  23. ↑ U.S. National Library of Medicine ToxTutor - NOAEL and LOAEL. toxtutor.nlm.nih.gov. Дата обращения: 13 марта 2021.
  24. ↑ Risk Assessment // Pharmacology : [англ.]. — Academic Press, 2009. — P. 353–369. — ISBN 978-0-12-369521-5. — doi:10.1016/b978-0-12-369521-5.00014-2.
  25. ↑ 1 2 3 Faustman EM, Bartell SM (1997). "Review of noncancer risk assessment: Applications of benchmark dose methods". Human and Ecological Risk Assessment. 3 (5): 893—920. doi:10.1080/10807039709383733. ISSN 1080-7039.
  26. ↑ Dankovic DA, Naumann BD, Maier A, Dourson ML, Levy LS (2015). "The Scientific Basis of Uncertainty Factors Used in Setting Occupational Exposure Limits". Journal of Occupational and Environmental Hygiene. 12 Suppl 1 (sup1): S55-68. doi:10.1080/15459624.2015.1060325. PMC 4643360. PMID 26097979.
  27. ↑ Hardy A, Benford D, Halldorsson T, Jeger MJ, Knutsen KH, More S, et al. (January 2017). "Update: use of the benchmark dose approach in risk assessment". EFSA Journal. 15 (1): e04658. doi:10.2903/j.efsa.2017.4658. PMC 7009819. PMID 32625254.
  28. ↑ EFSA Scientific Committee (2012). "Guidance on selected default values to be used by the EFSA Scientific Committee, Scientific Panels and Units in the absence of actual measured data". EFSA Journal (англ.). 10 (3): 2579. doi:10.2903/j.efsa.2012.2579. ISSN 1831-4732.
  29. ↑ Morris-Schaffer K, McCoy MJ (2021). "A Review of the LD50 and Its Current Role in Hazard Communication". ACS Chemical Health & Safety. 28 (1): 25—33. doi:10.1021/acs.chas.0c00096. S2CID 234047724.
  30. ↑ LD50/LC50 (Lethal Dosage 50/Lethal Concentration 50) // Encyclopedia of Toxicology : [англ.]. — Third. — Academic Press, 2014. — P. 58–60. — ISBN 978-0-12-386455-0. — doi:10.1016/b978-0-12-386454-3.00867-8.
  31. ↑ Jiang X, Kopp-Schneider A (May 2014). "Summarizing EC50 estimates from multiple dose-response experiments: a comparison of a meta-analysis strategy to a mixed-effects model approach". Biometrical Journal. Biometrische Zeitschrift. 56 (3): 493—512. doi:10.1002/bimj.201300123. PMID 24478144. S2CID 6931891.
  32. ↑ Strange PG (April 2008). "Agonist binding, agonist affinity and agonist efficacy at G protein-coupled receptors". British Journal of Pharmacology. 153 (7): 1353—63. doi:10.1038/sj.bjp.0707672. PMC 2437915. PMID 18223670.
  33. ↑ Gesztelyi R, Zsuga J, Kemeny-Beke A, Varga B, Juhasz B, Tosaki A (2012). "The Hill equation and the origin of quantitative pharmacology". Archive for History of Exact Sciences. 66 (4): 427—438. doi:10.1007/s00407-012-0098-5. ISSN 0003-9519. JSTOR 23251738. S2CID 122929930.
Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Участник:Ayman1171999/Черновик&oldid=138286564