Dopamin
| Dopamin | |
|---|---|
  | |
| Općenito | |
| Hemijski spoj | Dopamin |
| Druga imena | 2-(3,4-dihidroksfenil)etilamin; 3,4-dihidroksifeniltilamin; 3-hidroksitiramin; DA; Intropin; Revivan; Oksitiramin |
| Molekularna formula | C8H11NO2 |
| CAS registarski broj | 51-61-6 |
| SMILES | Oc1ccc(cc1O)CCN |
| InChI | 1/C8H11NO2/c9-4-3-6-1-2-7 (10) 8(11)5-6/h1-2,5,10-11H,3-4,9H2 |
| Osobine1 | |
| Molarna masa | 153,18 g/mol |
| Tačka topljenja | 128 |
| Rastvorljivost | 60,0 g/100 ml |
| Rizičnost | |
| NFPA 704 |  0
0
0
|
| 1 Gdje god je moguće korištene su SI jedinice. Ako nije drugačije naznačeno, dati podaci vrijede pri standardnim uslovima. | |
Dopamin je hemijski spoj koji u centralnom i perifernom nervnom sistemu deluje kao neurotransmiter. Izlučuje ga hipotalamus, a djeluje kao hormon inhibicije lučenja prolaktina iz hipofize. Iz dopamina se sintetiziraju adrenalin i noradrenalin.
Biohemija
[uredi | uredi izvor]Sinteza
[uredi | uredi izvor]
Biosinteza dopamina se odvija u ograničenom skupu tipova ćelija, uglavnom neurona i ćelija srži nadbubrežnih žlijezda.
Metabolički put je:
- L-Fenilalanin → L-Tirozin → L-DOPA → Dopamin.
Direktni prekursor dopamina, L-DOPA, se može sintetisati posredno iz esencijalne aminokiseline fenilalanina ili direktno iz ne-esencijalnog tirozina. Ove aminokiseline se mogu naći u gotovo svakom proteinu i tako su lahko dostupne u hrani, gdje je tirozin najčešći. Iako se dopamin također nalazi u mnogim vrstama hrane, nesposoban je za preolaz kroz krvno-moždanu barijeru koja okružuje i štiti mozak. Prema tome, da bi obavljao svoje neurotransmiterske neuronske aktivnosti, mora biti sintetiziran unutar mozga.
L-fenilalanin se pretvara u L-trozin pomoću enzima fenilalanin hidroksilaza, sa molekulskim kisikom (O2) i tetrahidrobiopterinom kao kofaktorom. L-tirozin se pretvara u L-DOPAkatalizom enzima tirozin hidroksilaza, sa tetrahidrobiopterinom, O2 i vjerojatno obojenim željezom (Fe2+) kao kofaktoromL-DOPA se pretvara u dopamin putem enzima aromatska L-aminokiselinska dekarboksilaza, također poznatim kao Dopa dekarboksilaza, sa piridoksal fosfatom kao kofaktorom. Sam dopamin se koristi kao prekursor u sintezi neurotransmitera (i hormona) norepinefrina i adrenalina. Dopamin se pretvara u norepinefrina putem enzima . Dopamina β-hidroksilaza, sa O2 i L-askorbinskom kiselinom kao kofaktorom. Norepinefrin se pretvara u epinefrin, uz katalizu enzimom feniletanolamine N - metiltransferaza sa S -adenozil-L-metioninom kao kofaktorom.
Neki od kofaktora također zahtijevaju vlastite sinteze. Nedostatak svih potrebnih aminokiselina ili kofaktora može ugroziti sintezu dopamina, norepinefrina i epinefrina.
MAO: Monoamin oksidaza
COMT: Katehol-O-metiltransferaza
HVA: Homovanilinska kiselina
Degradacija
[uredi | uredi izvor]Dopamin se razlaže u neaktivne metabolite nizom enzima - monoaminooksidaza (MAO), katehol - O - metil transferaza ( COMT) i aldehid dehidrogenaza, koje djeluju u nizu. Obje izoforme monoaminooksidaze, monoaminooksidaza A (MAO-A) i monoaminooksidaza B (MAO-B), stupaju na snagu. Mogući su različiti putevi razgradnje, ali glavni krajnji proizvod je homovanilinska kiselina, koja nema poznatu biološku aktivnost. Iz krvotoka, homovanilinska kiselina se filtrira u bubrezima, a zatim izlučuje urinom.[1][2][3] Iako se dopamin obično razlaže putem oksidoreduktaza, također je podložan i oksidaciji neposrednom reakcijom s kisikom, dajući, kao proizvode, kinone i razne slobodne radikale.[4] Stopa oksidacije može porasti u prisustvu fero željeza ili drugih faktora. Kinoni i slobodni radikali koji su proizvedeni, mogu autooksidacijom dopamina a postoje dokazi neurotoksičnosti u slučaju Parkinsonove bolesti.[5]
Rasprostranjenje
[uredi | uredi izvor]U mozgu se nalaze tri značajna sistema za lučenje dopamina.
- Crna supstanca (Substantia nigra). Dopaminski neuroni iz ove strukture inhibišu neurone u prugastom telu (Corpus striatum). Degeneracija ovih dopaminskih vlakana izaziva Parkinsonovu bolest.
- Limbični sistem (mezolimbične strukture) uključuje dopaminske vlakna koja se protežu do mirisne kvržice (lat. Tuberculum olfactorium), bademastog jzgra (Corus amygaloideum), čeonog režnja, cingulnog režnja (Nucleus accumbens). Ova vlakna podstiču pojavu osećaja euforije, zadovoljatva, sitosti i sličnih prijatnih senzacija. Zato se ovaj sistem opisuje kao nagrađujući. Mnoge hemijske tvari kao što su nikotin, droge, alkoholi druge aktiviraju ovaj sistem pa, inteniviranjem osećaja euforije, mogu izazvati ovisnost od tih supstanci.
- Jezgra tuberoinfudibulskog dijela hipotalamusa takođe luče dopamin, koji zatim dospijeva u hipofizu i tu inhibira lučenje prolaktina. U ovom procesu dopamin se ponaša kao hormon.
- Dopamin je nađen i u nekim perifernim neuronima, kao što su oni u bubrezima.
Receptori
[uredi | uredi izvor]Za dopamin (D1-D5) nađeno je pet vrsta receptora. Dopamin, kao i dopaminski agonisti-bromokriptin, apomorfin se lakše veže za receptore D2, D3, D4 nego za D1 i D2. Agonisti su supstance sa istim učinkom kao i glavna supstanca.[6] D1 i D2 receptori aktiviraju G protein i adenilat ciklazu, izaziva dalje promjene, tj. djeluju podražujuće. D2, D3, D4 receptori također aktiviraju G protein, ali se tada adenilat ciklaza inhibira i otvaraju kalijevi kanali, djelujući inhibicijski.
D1 receptori su u glatkim mišićnim ćelijama bubrežnih arterija, a njihoviom aktivacijom se arterije proširuju, pa se povećava prokrvljenost bubrega.
Receptori D2 receptori se pretežno nalaze u mozgu, pogotovo u prugastom tijelu i hipofizi. Aktiviranje ovih receptora u limbičkom sistemu, također pokreće euforiju. Pored toga, za ove receptore se vežu još neke funkcije, kao npr. entiemetsko djejstvo (za suzbijajanje mučnine). D2 receptori su također prisutni i na dopaminergičnim neuronima, u funkciji smanjenja autoregulacijsko lučenja dopamina.
Ćelijski efekti
[uredi | uredi izvor]| Primarna meta dopamina u sisarskom mozgu [7][8] | ||||
| Porodica | Receptor | Gen | Tip | Mehanizam |
|---|---|---|---|---|
| D1-slični receptor | Dopamin receptor D1 (D1) | DRD1 | Gs alfa podjedinica (Gs). | Porast unutarćelijske razine cAMP, aktiviranjem adenilat ciklaze. |
| Dopamin receptor D5 (D5) | DRD5 | |||
| D2-slični receptor (D2-slični) | Dopamin receptor D2 (D2) | DRD2 | Gi alfa podjedinica (Gi-spregnuti). | Opadanje unutarćelijske razine cikličnog adenozin monofosfata (cAMP) inhibicijom adenilat ciklaza. |
| Dopamin receptor D3 (D3) | DRD3 | |||
| Dopamin receptor D4 (D4) | DRD4 | |||
| Trasa amin-asociranog receptora (TAAR) | TAAR1 | TAAR1 | Gs alfa podjedinica (Gs-spregnuti). Gq alfa podjedinica (Gq). |
Povećanje unutarćelijske razine ciklilnog adenozin monofosfata (cAMP) i koncentracija unutarćelijskog kalcija |
Svoje efekte dopamin ispoljava vezivanjem za aktiviranje ćelijskih površinskih receptora. Kod sisara, identificirno je pet podtipova dopaminskih receptora, koji su označeni od D1 do D5.[9] Svi od njih funkcioniraju kao metabotropni receptori, G protein spregnutih receptori, što znači da oni ostvaruju svoje efekte preko komplekas sistema drugog glasnika.[10] Ovi receptori se mogu svrstati u dvije porodice, poznate kao D1-slični receptori i D2-slični receptori.
Za receptore koji se nalaze na neuronima u nervnom sistemu, krajnji efekat D1-sličnne aktivacije (D1 i D5) može biti podražaj (preko otvaranja natrijevih kanala) ili inhibicije (preko otvaranja kalijevih kanala); krajnji efekat D2-slične aktivacije (D2, D3 i D4) je obično inhibicija ciljnog neurona. Prema tome, netačno je kada se dopamina opisuje kao ni eksitatorni ili inhibitorni: njegov uticaj na metu neurona zavisi od toga koji je receptor prisutan na membrani neurona unutrašnjeg odgovora neurona do drugog glasnika cikličnog adenozin monofosfata (cAMP). D1 receptori su najbrojniji receptore dopamina u ljudski nervnom sistemu; D2 receptori su iza njih, a D3, D4 i D5 receptori su prisutni sa znatno nižim učestalostima.
Djelovanje
[uredi | uredi izvor]Dopamin uglavnom veže za beta-1 receptore, a manje na alfa receptore. Ova selektivnost ga čini puno prikladnijim za ulogu srčanog stimulatora , nego što je adrenalin.
Intravenskim injektiranjem dopamina osigurava se porast frekvencije i minutnog volumena srca, povećanjem kontraktilnosti, uz pozitivno inotropno djelovanje. Poboljšava protok krvi u srcu, mozgu, probavnom traktu i bubrezima, uz povećano lučenje mokraće i uklanjenje natrija i kalija , nakon stimulacije specifičnih dopaminergičnih receptora. U manjim dozama (1,5-3,5 µg/kg/min) pojačava periferni protok krvi, a u visokim dozama (preko 10 µg/kg/min) taj protok se smanjuje.
Inaktivacija
[uredi | uredi izvor]Iz sinapsne pukotine, dopamin se odstranjuje reapsorpcijom u presinapsnim završecima. Ovaj transport odvija se aktivno, kao kotransport sa ionima natrija.
Upijeni dopamin se, u citoplazmi neurona, razgrađuje ili ponovo skladišti u vezikule. U razgradnju su uključena učestvuju dva enzima: katehol-O-metiltransferaza (KOMT) i monoamin oksidaza-A (MAO-A). Razgradnjom dopamina nastaju dioksifenil sirćetna i hemovanilinska kiselina, koje se izlučuju mokraćom. Mrenje njihove koncentracije u mokraći služi za dijagnozu nekih bolesti u sistemu kateholamina.
Bolesti zbog remećenja dopaminskog sistema
[uredi | uredi izvor]- Šizofrenija i psihoze su praćene povećanom aktivnošću dopaminskih neurona u limbičkom sistemu.
Za liječenje šizofrenije, propisuju se lijekovi (neuroleptici) koji inhibiraju ove receptore (neurone).
- Parkinsonova bolest nastaje usljed propadanja neurona koji luče dopamin u crnoj supstanci. Obilježena je tremorom, poremećajima hoda, mimike, povećanim tonusom mišića, nestabilnošću, simptomima vegetativnih funkcija.
- Narkomanija, između ostalog, uključuje pojavu da droge aktiviraju dopaminske receptore. Time se izaziva euforija, koja vodi u ovisnost (prije svega psihičku).
Primjena
[uredi | uredi izvor]Dopamin se upotrebljava (intravenski) u raznim stanjima šoka, nakon zatajenja srca, infarkta miokarda, operacija, gubitka tekućine (samo nakon nadoknade izgubljene), teških infekcija (septički šok), reakcija preosjetljivosti (anafilaktički šok), naglog pada krvnog pritiska ( hipotenzija), prijetećeg šoka i mogućeg zatajivanja bubrega. Smrt dopaminskih neurona ili općenito manjak dopamina izaziva Parkinsonovu bolest, koja njime primarno i liječi.
Dopamin se ne smije primjenjivati kod osoba sa hipertireozom, tumorom srži nadbubrežne žlijezde, određenih oblika glaukoma (uskog ugla), sa povećanom prostatom (adenomom) sa devijantnim stvaranjem urina, tahiaritmijom i ventrikulskim fibrilacijama.
Nuspojave
[uredi | uredi izvor]Kao najozbiljnija nuspojava liječenja dopaminom je rizik razvoja aritmija (sinusna tahikardija, supraventrikulske i ventrikulske ektopije) i porast krvnog pritiska u lijevoj komori na kraju dijastole. Također i infuzija dopamina može izazvati nekrozu kože zbog preraspodjele u cirkulaciji krvi u područje probavnog trakta iz površinskih dijelova tijela – kože i mišića.
Također pogledajte
[uredi | uredi izvor]Reference
[uredi | uredi izvor]- ^ Eisenhofer G., Kopin I. J., Goldstein D. S. (2004). "Catecholamine metabolism: a contemporary view with implications for physiology and medicine". Pharmacological Reviews. 56 (3): 331–49. doi:10.1124/pr.56.3.1. Provjerite vrijednost parametra
|doi=(pomoć). PMID 15317907.CS1 održavanje: upotreba parametra authors (link) - ^ Amin F., Davidson M., Davis K. L. (1992). "Homovanillic acid measurement in clinical research: a review of methodology". Schizophrenia Bulletin. 18 (1): 123–48. doi:10.1093/schbul/18.1.123. PMID 1553492.CS1 održavanje: upotreba parametra authors (link)
- ^ Amin, F.; Davidson, M; Kahn, R. S.; Schmeidler, J; Stern, R.; Knott, P. J.; Apter, S. (1995). "Assessment of the central dopaminergic index of plasma HVA in schizophrenia". Schizophrenia bulletin. 21 (1): 53–66. doi:10.1093/schbul/21.1.53. Provjerite vrijednost parametra
|doi=(pomoć). PMID 7770741. Pristupljeno 13. 11. 2015. - ^ Sulzer D, Zecca L (2000). "Intraneuronal dopamine-quinone synthesis: a review". Neurotoxicity Research. 1 (3): 181–95. doi:10.1007/BF03033289. Provjerite vrijednost parametra
|doi=(pomoć). PMID 12835101. - ^ Miyazaki I., Asanuma M. (2008). "Dopaminergic neuron-specific oxidative stress caused by dopamine itself". Acta Medica Okayama. 62 (3): 141–50. PMID 18596830.CS1 održavanje: upotreba parametra authors (link)[mrtav link]
- ^ Forth Henschler Rummel. Pharmakologie und toxikologie. Urban&Fischer. ISBN 3-437-42520-X.
- ^ "Dopamine: Biological activity, http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/LigandDisplayForward?tab=biology&ligandId=940". IUPHAR/BPS guide to pharmacology. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. Vanjski link u parametru
|title=(pomoć); Parametar|url=nedostaje ili je prazan (pomoć) - ^ Grandy DK, Miller GM, Li JX (februar 2016). ""TAARgeting Addiction"-The Alamo Bears Witness to Another Revolution: An Overview of the Plenary Symposium of the 2015 Behavior, Biology and Chemistry Conference". Drug Alcohol Depend. 159: 9–16. doi:10.1016/j.drugalcdep.2015.11.014. PMID 26644139.
TAAR1 is a high-affinity receptor for METH/AMPH and DA
- ^ Seeman P. (2009). "Chapter 1: Historical overview: Introduction to the dopamine receptors". u Neve K. (ured.). The Dopamine Receptors. Springer. ISBN 1-60327-333-6 . Provjerite vrijednost parametra
|isbn=: invalid character (pomoć). Greška u vankuverskom stilu: punctuation u nazivu 1 (pomoć) - ^ Romanelli RJ, Williams JT, Neve KA (2009). "Chapter 6: Dopamine receptor signalling: intracellular pathways to behavior". u Neve KA (ured.). The Dopamine Receptors. Springer. str. 137–174. ISBN 1-60327-333-6. Greška u vankuverskom stilu: punctuation u nazivu 1 (pomoć)
Vanjski linkovi
[uredi | uredi izvor]