Palmer komencis la kantadon en aĝo de kvin jaroj en la preĝeja ĥoro, antaŭkantis por la muzikalo The Lion King (muzikteatraĵo).
Keke Palmer debutis kiel aktorino en 2004 en filmo Barbershop 2: Back in Business. En tiu filmo, ŝi ludis la rolon de Ginas Nichte. Ŝi ludis de 2004 ĝis 2006 en diversaj televidaj serioj, ekz. en Cold Case, Strong Medicine, ER kaj Law & Order: Special Victims Unit. Poste ŝi ludis en 2006 en du filmoj, Madea’s Family Reunion kaj Akeelah and the Bee, en kiu Palmer havis la ĉefrolon. De 2008 ĝis 2010, ŝi ludis la ĉefrolon en la Nickelodeon-serio True Jackson.
Keke Palmer agadis krom la aktorado kiel kantistino. Ŝi partoprenis en 2003 en la konkurso American Juniors, sed sen granda sukceso. Ŝi eldonis albumon en 2007 („So Uncool“).