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Receptor de antígeno quimérico

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Receptor de antígeno quimérico unido a un linfocito T, en estrecho contacto con una célula cancerosa.

El receptor de antígeno quimérico (del inglés Chimeric antigen receptor CAR), es un receptor artificial producido mediante ingeniería genética. Se denominan quiméricos por estar compuestos por partes de diferentes dominios proteicos, cada uno con distintas funciones. El dominio extracelular, comúnmente derivado de un anticuerpo, se encarga de reconocer y unirse a un epítopo en específico. Este dominio está unido mediante una región transmembranal al dominio intracelular. Este último, también llamado dominio de señalización, esá compuesto por uno, dos o más dominios que activan vías de señalización en la célula para ejercer una función cytotóxica.

Los receptores de antígeno quimérico son introducidos artificialmente en los linfocitos T u otras células del sistema inmune. Esto se logra mediante la transferencia de la secuencia de codificación del receptor quimérico a la célula T facilitada por vectores retrovirales o electroporación. De esta forma, el linfocito T modificado reconoce antígenos específicos de la membrana de las células cancerosas y las elimina.[1]​ El nombre más habitual por el que se conocen a estos linfocitos son células CAR-T.[2]​

Los CARs se encuentran en investigación como una forma de terapia en contra del cáncer, utilizando una técnica denominada transferencia adoptiva de linfocitos T. Inicialmente, las células T son extraídas del paciente y modificadas genéticamente para que expresen receptores específicos. Una vez modificadas, las células T que adquieren la capacidad de reconocer y destruir las células cancerígenas, son re-introducidas en el paciente. Actualmente, se encuentra bajo investigación el uso de células T modificadas procedentes de donantes diferentes al paciente a tratar.

El concepto para la producción de receptores quiméricos fue explorado primeramente por Yoshihisa Kuwana en 1987, quienes demostraron la factibilidad de fusionar fragmentos de anticuerpos con las cadenas constantes de un receptor de células T de origen murino. Ello permitió crear un híbrido entre los receptores que median la inmunidad humoral y la celular. Posteriormente, los inmunólogos israelíes Gideon Gross y Zelig Eshhar replicaron los hallazgos de Kuwana, y demostraron que dicha configuración podía realizarse mediante un receptor consistente en una única cadena de aminoácidos.[3]​[4]​ Actualmente, las terapias con células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) han logrado buenas respuestas en neoplasias hematológicas, con datos de estudios clínicos que demuestran altas tasas de respuesta completa en la leucemia y el linfoma.[5]​[6]​[7]​ [8]​

Uso médico

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Producción e infusión de células T con receptor de antígeno quimérico 
1. Las células T se aíslan de la sangre de un paciente 
2. Un nuevo gen que codifica un receptor de antígeno quimérico se incorpora a las células T 
3. Las células T modificadas ahora son específicas para un antígeno diana deseado 
4. Modificadas Las células T se expanden en cultivo de tejidos 
5. Las células T modificadas se infunden de nuevo en el paciente

Las células T se diseñan genéticamente para expresar receptores de antígenos quiméricos dirigidos específicamente hacia los antígenos en las células tumorales de un paciente, luego se infunden en el paciente donde atacan y destruyen las células cancerosas. La transferencia adoptiva de células T que expresan CAR es una terapia anticancerosa prometedora, porque las células T modificadas con CAR pueden diseñarse para dirigirse a prácticamente cualquier antígeno asociado a tumores.

Las primeras investigaciones sobre las células CAR-T se han centrado en los cánceres de la sangre. Los primeros tratamientos aprobados utilizan CAR que se dirigen al antígeno CD19, presente en cánceres derivados de células B, como la leucemia linfoblástica aguda (ALL) y el linfoma difuso de células B grandes. También se están realizando esfuerzos para diseñar CAR que se dirijan a muchos otros antígenos del cáncer de la sangre, incluido el CD30 en el linfoma de Hodgkin refractario; CD33, CD123 y FLT3 en leucemia mieloide aguda (LMA); y BCMA en el mieloma múltiple.

Los tumores sólidos han presentado un objetivo más difícil. La identificación de buenos antígenos ha sido un desafío: dichos antígenos deben estar altamente expresados en la mayoría de las células cancerosas, pero en gran medida ausentes en los tejidos normales. Las células CAR-T tampoco se transportan de manera eficiente al centro de masas tumorales sólidas, y el microambiente del tumor hostil suprime la actividad de las células T.

Las dos primeras terapias CAR-T aprobadas por la FDA se dirigen al antígeno CD19, que se encuentra en muchos tipos de cánceres de células B. Tisagenlecleucel (Kymriah / Novartis) está aprobado para tratar la leucemia linfoblástica aguda (ALL) precursora de células B en recaída o refractario al tratamiento, mientras que el axicabtagene ciloleucel (Yescarta / Kite Pharma) está aprobado para tratar el linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) en recaída o refractario. Desde 2021 se han aprobado por la FDA y la EMA otros cuatro: Abecma[9]​ y Breyanzi[10]​ de Bristol Myers Squibb ( BMY ), Tecartus[11]​ de Gilead Sciences ( GILD ) para linfoma de células de manto y leucemia linfoblástica aguda[11]​; y Carvykti[12]​ de Legend.

Esta técnica también se ha utilizado en el tratamiento del lupus eritematoso sistémico.[13]​

Sinonimia

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  • Inmunoreceptor quimérico.
  • Receptor de células T quimérico.
  • Receptor artificial de células T.
  • Células CAR-T

Véase también

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Referencias

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  1. ↑ Inmunoterapia, un nuevo enfoque en la lucha contra el cáncer. Archivado el 8 de diciembre de 2015 en Wayback Machine. Consultado el 28 de julio de 2017
  2. ↑ Jensen, Trine I., Esben Axelgaard, and Rasmus O. Bak. (12 de marzo de 2019). «Therapeutic gene editing in haematological disorders with CRISPR/Cas9». British journal of haematology. PMID 30864164. doi:10.1111/bjh.15851. Consultado el 27 de febrero de 2020. 
  3. ↑ Gross, G.; Gorochov, G.; Waks, T.; Eshhar, Z. (febrero de 1989). «Generation of effector T cells expressing chimeric T cell receptor with antibody type-specificity». Transplantation Proceedings 21 (1 Pt 1): 127-130. ISSN 0041-1345. PMID 2784887. Consultado el 14 de diciembre de 2017. 
  4. ↑ Rosenbaum, Lisa (5 de octubre de 2017). «Tragedy, Perseverance, and Chance — The Story of CAR-T Therapy». New England Journal of Medicine 377 (14): 1313-1315. ISSN 0028-4793. PMID 28902570. doi:10.1056/NEJMp1711886. Consultado el 14 de diciembre de 2017. 
  5. ↑ SMDC TECHNOLOGY Archivado el 27 de marzo de 2016 en Wayback Machine..
  6. ↑ ENDOCYTE ANNOUNCES PROMISING PRECLINICAL DATA FOR APPLICATION OF SMDC TECHNOLOGY IN CAR T CELL THERAPY Archivado el 30 de julio de 2017 en Wayback Machine..
  7. ↑ «Redirecting T Cells». New England Journal of Medicine 365 (8): 754-757. 25 de agosto de 2011. ISSN 0028-4793. PMID 21830939. doi:10.1056/NEJMe1106965. 
  8. ↑ «Case report of a serious adverse event following the administration of T cells transduced with a chimeric antigen receptor recognizing ERBB2». Molecular Therapy 18 (4): 843-51. 25 de febrero de 2010. PMC 2862534. PMID 20179677. doi:10.1038/mt.2010.24. 
  9. ↑ «Abecma». 
  10. ↑ «Breyanzi». 
  11. ↑ a b «Tecartus». 
  12. ↑ «Carvykti». 
  13. ↑ Mackensen, Andreas; Müller, Fabian; Mougiakakos, Dimitrios; Böltz, Sebastian; Wilhelm, Artur; Aigner, Michael; Völkl, Simon; Simon, David et al. (15 de septiembre de 2022). «Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus». Nature Medicine (en inglés). ISSN 1078-8956. doi:10.1038/s41591-022-02017-5. Consultado el 16 de septiembre de 2022. 
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