Guanosín monofosfato cíclico
O guanosín monofosfato cíclico ou GMPc (en inglés cGMP) é un nucleótido cíclico derivado da guanosina trifosfato (GTP). Consta da base nitroxenada guanina, unida ao azucre ribosa e a un fosfato, o cal está unido tanto ao OH 5' do azucre coma ao 3', formando un ciclo na molécula. O GMPc actúa como un segundo mensaxeiro de forma similar ao AMPc. O seu modo máis común de acción é activar proteína quinases intracelulares en resposta á unión aos receptores da membrana celular dalgunha hormona peptídica que non pode penetrar na célula.[1]
| Guanosín monofosfato cíclico | |
|---|---|
 | |
2-amino-9-[(1S,6R,8R,9R)-3,9-dihidroxi-3-oxo-2,4,7-trioxa-3λ5-fosfabiciclo[4.3.0]nonan-8-il]-3H-purin-6-ona | |
Outros nomes cGMP; GMP 3',5'-cíclico; Guanosina monofosfato cíclica; Guanosina 3',5'-fosfato cíclico | |
| Identificadores | |
| Número CAS | 7665-99-8 |
| PubChem | 24316 |
| ChemSpider | 22734 |
| MeSH | Cyclic+GMP |
| ChEBI | CHEBI:16356 |
| ChEMBL | CHEMBL395336 |
| Ligando IUPHAR | 2347 |
| Imaxes 3D Jmol | Image 1 |
| |
| |
| Propiedades | |
| Fórmula molecular | C10H12N5O7P |
| Masa molar | 345,21 g mol−1 |
Se non se indica outra cousa, os datos están tomados en condicións estándar de 25 °C e 100 kPa. | |
Síntese
editarO encima guanilato ciclase, cataliza a síntese do GMPc. Este encima converte o GTP en GMPc creando a unión entre o fosfato e o OH en posición 3' da ribosa do nucleótido. A guanilato ciclase de membrana é activada por hormonas peptídicas como o factor natriurético atrial (vasodilatador segregado polo miocardio). A guanilato ciclase soluble celular actívase normalmente polo óxido nítrico.
Funcións
editarO GMPc é un regulador corrente da condutancia das canles iónicas, da glicoxenólise, e da apoptose celular. Tamén relaxa o músculo liso. Nos vasos sanguíneos a relaxación das fibras musculares lisas das súas paredes leva á vasodilatación e incrementa o fluxo sanguíneo.
O GMPc é un segundo mensaxeiro na fototransdución no ollo. Nos fotorreceptores do ollo dos mamíferos a presenza de luz activa a fosfodiesterase, a cal degrada o GMPc. A canles iónicas de sodio dos fotorreceptores teñen unha apertura controlada polo GMPc, polo que a degradación do GMPc causa o peche de ditas canles, o que orixina a hiperpolarización dos fotorreceptores da membrana plasmática e finalmente o envío da información visual ao cerebro.[2]
O GMPc tamén media a activación da atracción das dendritas apicais das células piramidais (neuronas) na capa VI do córtex cerebral pola semaforina-3a (Sema3a).[3] Polo contrario, os axóns das células piramidais son repelidos pola semaforina-3a, o que fai que as dendritas crezan en dirección a onde hai esa molécula e os axóns na contraria. A atracción está mediada polo incremento dos niveis de guanilato ciclase soluble presentes nas dendritas apicais. A guanilato ciclase soluble xera GMPc, orixinando unha secuencia de activacións químicas que dan lugar á atracción cara á zona con semaforina-3a. A ausencia de guanilato ciclase soluble no axón causa a repulsión pola semaforina-3a. Esta estratexia asegura a polarización estrutural das neuronas piramidais e ten lugar durante o desenvolvemento embrionario.
Degradación
editarNumerosas nucleótido cíclico fosfodiesterases (PDE) poden degradar o GMPc por hidrólise a GMP. As PDE 5, 6 e 9 son específicas do GMPc, mentres que as PDE1, 2, 3, 10 e 11 poden hidrolizar tanto AMPc coma GMPc.
Os inhibidores da fosfodiesterase impiden a degradación do GMPc, polo que aumentan ou prolongan os seus efectos. Por exemplo, o sildenafilo (Viagra) e fármacos similares, usados contra a disfunción eréctil, aumentan os efectos vasodilatadores do GMPc no corpo cavernoso do pene ao inhibiren a PDE 5 (ou PDE V). Porén, o fármaco pode inhibir tamén a PDE6 na retina (pero con menos afinidade ca pola PDE5). Isto pode orixinar unha perda de sensibilidade visual, pero é improbable que afecte á función visual xeral, excepto en condicións de reducida visibilidade cando os obxectos están xa no limiar da percepción visual.[4] Este efecto é en gran medida evitado por outros inhibidores da PDE5, como o tadalafilo.[5]
Activación de proteína quinases
editarO GMPc está implicado na regulación dalgunhas quinases dependentes de proteínas. Por exemplo, a proteína quinase G é un dímero que consta dunha unidade catalítica e outra regulatodora, no que a unidade reguladora bloquea o sitio activo da unidade catalítica.
Cando o GMPc se une a sitios da unidade regulatoria do encima, levántase o bloqueo, e isto activa a unidade catalítica, permitíndolle que fosforile os seus substratos. A diferenza da activación dalgunhas outras proteína quinases, como a proteína quinase A, a activación da proteína quinase G non supón a disociación das unidades catalítica e reguladora.
Notas
editar- ↑ Francis SH, Corbin JD (1999). "Cyclic nucleotide-dependent protein kinases: intracellular receptors for cAMP and cGMP action". Crit Rev Clin Lab Sci 36 (4): 275–328. ISSN 1040-8363. PMID 10486703. doi:10.1080/10408369991239213.
- ↑ R. Lane Brown, Timothy Strassmaier, James D. Brady, Jeffrey W. Karpen (2006). "The Pharmacology of Cyclic Nucleotide-Gated Channels: Emerging from the Darkness". Current Pharmaceutical Design 12 (28): 3597–613. PMC 2467446. PMID 17073662. doi:10.2174/138161206778522100. NIHMSID: NIHMS47625.
- ↑ Franck Polleux, Theresa Morrow, Anirvan Ghosh (2000). "Semaphorin 3A is a chemoattractant for cortical apical dendrites". Nature 404 (6778): 567–73. PMID 10766232. doi:10.1038/35007001.
- ↑ Stockman, A; Sharpe, LT; Tufail, A; Kell, PD; et al. (2007). "The effect of sildenafil citrate (Viagra) on visual sensitivity". J Vis (en inglés) 7 (8): 4. PMID 17685811. doi:10.1167/7.8.4. Arquivado dende o orixinal (Texto completo) o 20 de agosto de 2008. Consultado o 16 de xullo de 2011.
- ↑ Daugan, A; Grondin, P; Ruault, C; Le Monnier De Gouville, AC; et al. (2003). "The discovery of tadalafil: a novel and highly selective PDE5 inhibitor. 2: 2,3,6,7,12,12a-hexahydropyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione analogues". J Med Chem (en inglés) 46 (21): 4533–42. ISSN 0022-2623. PMID 14521415. doi:10.1021/jm0300577.