Inositol trisfosfato

O inositol trisfosfato ou inositol trifosfato ou inositol 1,4,5-trisfosfato (tamén chamado trifosfoinositol e abreviado como InsP₃, Ins3P, IP₃ ou IP3), é unha molécula que funciona (xunto co diacilglicerol ou DAG), como segundo mensaxeiro, que se utiliza nas células para a transdución de sinais e sinalización lipídica. Mentres que o DAG permanece nas membranas, o IP₃ é soluble e difunde pola célula. Prodúcese por hidrólise do fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP₂), que é un fosfolípido que está localizado na membrana plasmática, en reacción catalizada pola fosfolipase C (PLC).

1D-mio-inositol 1,4,5-trisfosfato
O trianión inositol trisfosfato
Nome IUPAC (1R,2R,3S,4R,5R,6S)-3,5,6-Trihidroxi-1,2,4-ciclohexanetriil tris[dihidroxeno (fosfato)]
Outros nomes IP3; trifosfoinositol; Inositol 1,4,5-trisfosfato
Identificadores
PubChem	439456
ChemSpider	388562
Imaxes 3D Jmol	Image 1
SMILES [C@H]1([C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H]1OP(=O)(O)O)O)OP(=O)(O)O)OP(=O)(O)O)O)O
InChI InChI=1S/C6H15O15P3/c7-1-2(8)5(20-23(13,14)15)6(21-24(16,17)18)3(9)4(1)19-22(10,11)12/h1-9H,(H2,10,11,12)(H2,13,14,15)(H2,16,17,18)/t1-,2+,3+,4-,5-,6-/m1/s1 Key: MMWCIQZXVOZEGG-XJTPDSDZSA-N InChI=1/C6H15O15P3/c7-1-2(8)5(20-23(13,14)15)6(21-24(16,17)18)3(9)4(1)19-22(10,11)12/h1-9H,(H2,10,11,12)(H2,13,14,15)(H2,16,17,18)/t1-,2+,3+,4-,5-,6-/m1/s1 Key: MMWCIQZXVOZEGG-XJTPDSDZBF
Propiedades
Fórmula molecular	C6H15O15P3
Masa molecular	420,096 g/mol
Se non se indica outra cousa, os datos están tomados en condicións estándar de 25 °C e 100 kPa.

Propiedades

Fórmula química e peso molecular

O IP₃ é un ión poliatómico cunha masa molecular de 420,10 g/mol. A súa fórmula empírica é C₆H₁₅O₁₅P₃. Está composto por un anel de inositol esterificado con tres grupos fosfato unidos aos carbonos situados nas posicións 1, 4, e 5, mentres que nas posicións 2, 3 e 6 conserva os grupos hidroxilo típicos do inositol.

Propiedades químicas

Ao pH fisiolóxico medio de 7,4, os fosfatos unidos ao inositol están principalmente na forma PO₄^2-, é dicir, ionizados con carga negativa. Isto dálle ao IP₃ unha carga neta negativa, que é importante para permitir que a molécula se ligue ao seu receptor, ao unírense os grupos fosfato con residuos cargados positivamente do receptor. O IP₃ ten tamén tres doantes de enlaces de hidróxeno en forma dos seus tres grupos hidroxilo. O grupo hidroxilo no carbono 6 do inositol está tamén implicado na ligazón do IP₃ co seu receptor.

Unión ao seu receptor

O anión IP₃ cos seus átomos de oxíxeno (en vermello) e os de hidróxeno (azul escuro) que están implicados na unión co receptor InsP3R.

A unión do IP₃ ao seu receptor, chamado receptor do inositol trisfosfato (InsP3R), foi estudado primeiramente utilizando mutaxénese de deleción na década de 1990s. Os estudos centráronse no extremo N-terminal do receptor do IP₃. En 1997 localizouse a rexión do receptor envolvida na unión co IP₃ entre os residuos de aminoácidos 226 e 578. Atopouse que dous residuos de arxinina nas posicións 265 e 511 e unha lisina na posición 508 eran fundamentais para unirse coas cargas negaivas do IP₃. Usando unha forma modificada do IP₃ descubriuse que os tres grupos fosfato interaccionan co receptor, pero non de forma igual. Os fosfatos nas posicións 4 e 5 interaccionan máis amplamente ca o fosfato na posición 1 e o grupo hidroxilo na posición 6 do anel de inositol.

Dscubrimento

O descubrimento de que unha molécula sinalizadora pode influenciar o metabolismo dos fosfoinosítidos fixérono Mabel R. Hokin (1924–2003) e o seu marido Lowell E. Hokin en 1953, cando observaron que o fosfato con ³²P radioactivo era incorporado ao fosfatidilinositol de cortes do páncreas cando eran estimulados con acetilcolina. Ata entón pensábase que os fosfolípidos eran estruturas que as células usaban só como maerial de construción das súas membranas.

Nos seguintes 20 anos descubriuse a importancia do metabolismo do PIP₂ na sinalización celular. A mediados da década de 1970 Robert H. Michell propuxo que había unha conexión entre o catabolismo do PIP₂ e o incremento do Ca²⁺ intracelular. Propuxo que a a hidrólise activada polo receptor do PIP₂ producía unha molécula que causaba o incremento da mobilización do calcio intracelular. En 1981 o seu grupo demostrou que o PIP₂ é hidrolizado por unha fosfodiesterase orixinando DAG e IP₃. En 1984 descubriuse que o IP₃ actúa como un segundo mensaxeiro que é capaz de ir desde o citosol ao retículo endoplasmático (RE), onde estimula a liberación de calcio ao citosol.

As seguintes investigacións estudaron a vía de sinalización do IP₃, e descubriuse en 1986 que un dos moitos papeis do calcio liberado polo IP₃ é colaborar co DAG para activar a proteína quinase C (PKC). En 1989 descubriuse que a fosfolipase C (PLC) era a fosfodiesterase responsable de hidrolizar o PIP₂ en DAG e IP₃. Hoxe a vía de sinalización do IP₃ é ben coñecida, e sábese que é moi importante na regulación de varias vías de sinalización celulares dependentes do calcio.

Vía de sinalización

A clivaxe feita pola PLC do PIP₂ para dar IP₃ e DAG inicia a liberación de calcio intracelular e a activación da PKC.

O incremento nas concentracións intracelulares de Ca²⁺ é a miúdo o resultado da activación da vía do IP₃. Cando un ligando se une a un receptor acoplado á proteína G (GPCR), que está acoplado a unha proteína G heterotrimérica Gq, a subunidade α da Gq pode unirse ao isocima do PLC chamado PLC-β e activalo, o que causa a clivaxe do PIP₂ producindo IP₃ e DAG.

Se unha receptor tirosina quinase (RTK) está implicada na activación da vía, esta pode afectar ao isocima PLC-γ, xa que este ten residuos de tirosina que poden ser fosforilados por unha RTK activada; esta fosforilación activa a PLC-γ de maneira que pode clivar o PIP₂ orixinando DAG e IP₃. Isto ocorre en células que poden responder a factores de crecemento ou hormonas como a insulina, porque os factores de crecemento son os ligandos responsables da activación da RTK.

O IP₃ producido pola acción da PLC é unha molécula soluble e pode difundir polo citoplasma e chegar ao retículo endoplasmático (ou ao retículo sarcoplásmico nas células do músculo). Unha vez que chega ao retículo endoplasmático, o IP₃ pode unirse ao receptor de IP₃ nunha canle de Ca²⁺ de apertura regulada por ligando. A unión do IP3 (que é o ligando neste caso) ao seu receptor desencadea a apertura do canal de Ca²⁺, e desa maneira o Ca²⁺ libérase ao citosol. Nas células musculares cardíacas este incremento do Ca²⁺ activa a canle operada polo receptor de rianodina do retículo sarcoplásmico, o que ten como resultado un maior incremento do Ca²⁺ por medio dun proceso coñecido como liberación inducida polo calcio. O IP₃ pode tamén activar canles de Ca²⁺ na membrana plasmática indirectamente, ao incrementar a concentración intracelular de Ca²⁺.

Función

Humanos

As principais funcións do IP₃ son mobilizar o Ca²⁺ dos seus orgánulos de almacenamento e regular a proliferación celular e outras reaccións celulares que requiren calcio libre. Por exemplo, nas células musculares lisas un incremento na concentración do Ca²⁺ citoplasmático orixina a contracción da célula muscular.

No sistema nervioso, o IP₃ serve como un segundo mensaxeiro, e a maior concentración de receptores de IP₃ están no cerebelo. Hai probas de que os receptores de IP₃ xogan un importante papel na indución da plasticidade nas células de Purkinje cerebelares.

Ovos de ourizo de mar

O bloqueo lento da polispermia no ourizo de mar está mediado polo sistema de segundo mensaxeiro do PIP₂. A activación dos receptores de unión activa a PLC, a cal cliva o PIP₂ na membrana plasmática do ovo, liberando o IP₃ no citoplasma da célula ovo. O IP₃ difunde ao retículo endoplasmático, onde abre as canles de Ca²⁺.

Relación con enfermidades

Enfermidade de Huntington

A enfermidade de Huntington é un trastorno xenético incurable que se produce cando dexeneran as neuronas do cerebro. A enfermidade de Huntington afecta principalmente ás neuronas espiñais medias (MSN) do corpo estriado. As MSNs GABAérxicas constitúen máis do 95% de todas as neuronas do corpo estriado. A enfermidade de Huntington ocorre cando a proteína citosólica huntingtina (Htt) ten un residuo adicional de poliglutamina engadido á súa rexión amino terminal. Esta forma modificada da Htt chámase Htt^exp. A Htt^exp fai aos receptores de IP₃ de tipo 1 máis sensibles ao IP₃, o cal leva á liberación de demasiado Ca²⁺ desde o retículo endoplasmático. A liberación do Ca²⁺ do retículo endoplasmático causa un incremento das concentracións mitocondriais e citosólicas de Ca²⁺. Este incremento en Ca²⁺ crese que é a causa da degradación das MSNs GABAérxicas.

Enfermidade de Alzheimer

A enfermidade de Alzheimer implica a dexeneración progresiva do cerebro, o que ten un grave impacto nas facultades mentais. Des que se se propuxo a hipótese do Ca²⁺ para o alzhéimer en 1994, varios estudos mostraron que as alteracións na sinalización por Ca²⁺ son as principais causas desta doenza. A enfermidade de Alzheimer familiar (ou alzhéimer de comezo temperán) está fortemente ligada a mutacións nos xenes da presenilina 1 (PS1), presenilina 2 (PS2), e proteína precursora amiloide (APP). Todas as formas mutadas destes xenes coñecidas causan unha sinalización por Ca²⁺ anormal no retículo endoplasmático. As funcións da PS1 aínda non se coñecen, pero as mutacións na PS1 incrementan a liberación de Ca²⁺ mediada polo IP₃ desde o retículo endoplasmático en varios modelos animais. Utilizáronse bloqueadores de canles de calcio para tratar a enfermidade de Alzheimer con certo éxito, e tamén se suxeriu o uso de litio para diminuír o recambio de IP₃ como un posible método de tratamento.

Véxase tamén

Outros artigos

• Inositol
• Inositol fosfato
• Fosfoinosítido
• mio-Inositol
• Receptor do inositol trisfosfato
• ITPR1
• ITPKC

Ligazóns externas

• Inositol 1,4,5-Trisphosphate Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.