מוטציית סלף

בגנטיקה, מוּטַצְיַת סֶלֶף (missense mutation) היא סוג של מוטציה נקודתית, שבה החלפה של נוקלאוטיד יחיד יוצרת קודון שמקודד חומצה אמינית אחרת. מוטציית סֶלֶף היא סוג של החלפה בלתי נרדפת.

בתהליך התרגום, רצף ה-RNA מתורגם לחומצות אמינו, המרכיבות חלבון. רצף ה-RNA נוצר בתהליך השעתוק מרצף ה-DNA. שינוי בנוקלאוטיד אחד עלול להוביל לשינוי משמעותי הפוגע בתפקודו התקין של החלבון.

לא כל שינוי נוקלאוטיד מוביל לשינוי בחומצה האמינית המתורגמת ממנו. בתהליך התרגום, שלושה נוקלאוטידים רצופים, המכונים קודון, מתורגמים לחומצה אמינית אחת. ישנם 64 קודונים אפשריים, אך רק 20 חומצות אמינו. לפיכך, ישנם קודונים המתורגמים לאותה חומצה אמינית. מקרה שבו שינוי נוקלאוטיד אינו משנה את התרגום, נקרא החלפה נרדפת.

יתר על כן, לא כל מוטציית סלף מובילה בהכרח לשינויים משמעותיים בחלבון. חומצה אמינית יכולה להיות מוחלפת בחומצה אמינית אחרת בעלת תכונות כימיות דומות, כך שהחלבון יצליח לפעול בצורה תקינה. בנוסף, מיקום המוטציה ברצף החלבון הוא עקרוני: למוטציות הממוקמות באתר הפעיל של החלבון או כאלו הפוגעות במבנה המרחבי של החלבון יש פוטנציאל הרסני יותר מאשר מוטציות במיקום שאינו בעל חשיבות רבה לפעילות החלבון. מוטציה שאין לה השפעה שניתן להבחין בה על הפנוטיפ של האורגניזם, נקראת מוטציה שקטה.

דוגמה למחלות הנובעות ממוטציית סלף

מוטציות סלף עלולות לפגוע בפעילות חלבונים, כתלות בזהות החומצה האמינית שמשתנה. ידועות מספר מחלות שנגרמות עקב מוטציית סלף, כגון תמס בועתי של העור, אנמיה חרמשית ו-ALS הנובע ממוטציה בגן SOD1. באנמיה חרמשית, לדוגמה, נוקלאוטיד מספר 20 בגן של שרשרת בטא של החלבון המוגלובין משתנה מאדנוזין לתימין, כך שהקודון GAG משתנה ל-GTG, ולכן, בעת התרגום לחלבון, החומצה האמינית השישית בחלבון משתנה מחומצה גלוטמית לוולין.

מינוח

המינוח לשינוי שהוצג בפיסקה הקודמת הוא E6V, כאשר האות הראשונה מייצגת את החומצה האמינית התקינה (כאן – E שמייצגת חומצה גלוטמית), הספרה מייצגת את העמדה שבו חל השינוי (כאן – 6), והאות האחרונה מייצגת את החומצה האמינית השגויה (כאן – האות V שמייצכת ולין). החלבון הפגוע שנוצר הוא הגורם למחלה.

צורת מינוח נוספת נראית כך: c.1580G>T, שבה המספר מייצג את העמדה שבה חל השינוי, G את הנוקלאוטיד המקורי גואנין שהשתנה לתימין, T. האות c מהווה קיצור ל-cDNA, כדי להבהיר לקורא באיזה רצף מדובר. לחלופין ניתן לסמן g לסימון הגנום, r לרצף ה-RNA, האות p לרצף החלבון או m לרצף מיטוכונדרי^[1].

דוגמה

מוטציית סלף בגן האנושי LMNA, c.1580G>T, משנה את הנוקלאוטיד המקורי גואנין (G) לתימין (T) בעמדה 1580 של רצף ה-cDNA. במצב תקין, רצפי ה-DNA, mRNA והחלבון נראים כך:

    DNA: 5' - AAC AGC CTG CGT ACG GCT CTC - 3'
         3' - TTG TCG GAC GCA TGC CGA GAG - 5'
   mRNA: 5' - AAC AGC CUG CGU ACG GCU CUC - 3'
Protein:      Asn Ser Leu Arg Thr Ala Leu

הקודון שבו נמצא ה-G שמודגש מתורגם לחומצה האמינית ארגינין. כאשר ה-G מוחלפת ב-T, הקודון משתנה ל-CTT וכעת מתורגם לחומצה האמינית לאוצין.^[2] במצב זה, רצפי ה-DNA, ה-mRNA והחלבון נראים כך:

    DNA: 5' - AAC AGC CTG CTT ACG GCT CTC - 3'
         3' - TTG TCG GAC GAA TGC CGA GAG - 5'
   mRNA: 5' - AAC AGC CUG CUU ACG GCU CUC - 3'
Protein:      Asn Ser Leu Leu Thr Ala Leu

שינוי זה מונע היווצרות של גשר מלחים בתוך החלבון, הנוצר מהקשרים היוניים ומקשרי מימן בין המולקולות, ולפיכך פוגע ביציבות החלבון. לאוצין היא חומצה אמינית בעלת שייר לא פולרי, ולכן לא יכולה ליצור את הגשר הנ"ל. ברמה הפנוטיפית, אדם בעל מוטציית סלף זו סובל מפרוגריה.