Հյուզը ծնվել է Լանսինգում, Միչիգանում։ Հյուզի մայրը զբաղվում էր բարեգործությամբ, իսկ հայրը առևտրական էր։ 1968 թվականին նա ավարտեց Glenbrook North դպրոցը Նորտբրուկում, Իլինոյսում։ Հետագայում Նորտբրուկը դարձավ Շեմերի քաղաքի նախատիպը, որտեղ տեղի է ունենում որոշ ֆիլմերի իրադարձությունը (Շերմերվիլլ, քաղաքի սկզբնական անվանումը)։ Միջնակարգ դպրոցում նա ծանոթացավ իր ապագա կնոջ` Նենսի Լյուդվիգի հետ, ում հետ նա ամուսնացավ 1970 թվականին։ Նրանք ունեին զույգ որդիներ, Ջոն Հյուզ III (ծնվել է 1976) և Ջեյմս Հյուզ (ծնվել է 1979)։
2009 թվականի օգոստոսի 6-ի առավոտյան Ջոն Հյուզը հանկարծակի մահացավ սրտի նոպայից, առավոտյան զբոսանքի ժամանակ Նյու Յորքում, որտեղ նա այցելել էր ընտանիքին։
Կյանքի վերջին տարիների ռեժիսորը կորցրեց իր հույսը։ Եզակի դեպքերում էր տալիս հարցազրույք կամ նկարահանվում։ Իր վերջին ռեժիսորական աշխատանքներից է դարձել «Գանգրահեր Սյուն» (1991)։