MiR-34 – предшественник семейства эффекторных молекул микро-РНК (мкРНК)

Молекулы группы mir-34 microRNA представлены малыми некодирующими РНК (мкРНК), которые у млекопитающих определяют группу, состоящую из трёх зрелых форм малых интерферирующих РНК (миРНК). Изначально структура молекул, принадлежащих группе miR-34 была предсказана в результате компьютерного анализа[1] и позже подтверждена экспериментально.[2][3] Структура молекулы-предшественника миРНК представлена шпилькой, которая процессируется в цитоплазме эндонуклеазой Diser (V тип) таким образом, что зрелая форма miR-34 в виде двуцепочечной РНК вычленяется из 5' области шпильки (hairpin). Зрелая форма молекулы вида miR-34a является частью системы активности факторов, связанных с действием опухолевого ингибитора p53; в этой связи существует гипотеза, согласно которой дисрегуляция экспрессии молекул семейства miR-34 связана с развитием онкологических проявлений различной этиологии.[4][5]

Подпись к рисунку: Предсказанная вторичная структура (secondary structure) и «консервативность первичной структуры» (sequence conservation) молекул miR-34

Семейство структур миРНК miR-34

У млекопитающих (mammals), три молекулы-предшественников miR-34 синтезируются с двух транскрипционных участков.[6] У человека предшественник формы miR-34a транскрибируется на хромосоме 1. Предшественники молекул miR-34b и miR-34c ко-транскрибируются с локуса хромосомы 11 в составе транскрипта, известного как BC021736. Экспрессия (expression) молекул miR-34a у мышей наблюдается в большинстве типов тканей, при этом самый высокий уровень отмечен в мозгу. Формы miR-34b и -c представлены меньше везде, кроме лёгочной ткани.[6] Наличие молекул miR-34 было отмечено в эмбриональных стволовых клетках embryonic stem cells. Согласно последним данных Soni et al. активность вида miR-34 наследуется по материнской линии у дрозофилл и данио рерио.[7]

Мишени miR-34

Yamakuchi et al. показали, что мишенью молекулы miR-34a является транскрипт гена SIRT1 (silent information regulator 1): [8] «ингибирование молекулами miR-34 экспрессии SIRT1 приводит к накоплению ацетилированной формы белка p53, а также экспрессии p21 и PUMA, которые являются мишенями для p53, и регулируют фазы клеточного цикла и апоптоза соответственно. Более того, супрессия SIRT1 приводит к апоптозу в клетках рака прямой кишки человека, но не тех же клеток с выключенным геном p53. Кроме того, miR-34a сама является мишенью транскрипта p53, что подразумевает наличие положительной обратной связи между молекулами иРНК гена p53 и miR-34a. Таким образом, miR-34a функционирует как опухолевый супрессор, в частности как элемент взаимодействующих активностей факторов SIRT1-p53.»[8] Используя современный подход Quantitative proteomics — SILAC удалось предсказать потенциальные мишени молекулы miR-34a на геномном уровне для клеток линии HEK293T.[9]

Молекулы miR-34 ингибируют формирование колоний клетками рака кишечника, экспрессирующими мутантную форму белка p53, человека

В клетках рака кишечника человека, дефицитных по p53-фактору, восстановление функции молекул miR-34 ингибирует рост раковых клеток, индуцирует состояние чувствительности к препаратам химиотерапии и апоптоз, что указывает на возможность восстановления функции р53 под действием молекул. Активность молекул miR-34 приводит к ингибированию образования очагов опухоли (tumorsphere) и роста клеток, что связывают с процессом обновления (self-renewal of cancer stem cells) клеток. механизм miR-34-опосредованной супрессии процесса обновления связывают с непосредственным влиянием на экспрессию эффекторных факторов, таких, как Bcl-2, Notch и HMGA2. Всё вместе это указывает на то, что молекулы miR-34 могут участвовать в механизме, определяющем процессы обновления и дифференцировки клеток рака кишечника человека.[10][11] Кроме того, активность формы miR-34c отмечена при развитии костной ткани и раке костей.[12]

Роль при болезни Альцгеймера

Форма miR-34a оверэкспрессируется в ЦНС больных, страдающих синдромом Альцгеймера, что подтверждено результатами патологоанатомического анализа биопсии внеклеточной жидкости, по сравнению с контрольными пробами.[13]

Литература

1. Lim, LP; Glasner ME, Yekta S, Burge CB, Bartel DP (2003). «Vertebrate microRNA genes». Science 299 (5612): 1540-. doi:10.1126/science.1080372. PMID 12624257.
2. Dostie, J; Mourelatos Z, Yang M, Sharma A, Dreyfuss G (2003). «Numerous microRNPs in neuronal cells containing novel microRNAs». RNA 9 (2): 180—186. doi:10.1261/rna.2141503. PMC 1370383. PMID 12554860.
3. Houbaviy HB, Murray MF, Sharp PA (2003). «Embryonic stem cell-specific MicroRNAs.». Dev Cell 5 (2): 351-8. doi:10.1016/S1534-5807(03)00227-2. PMID 12919684.
4. Mraz, M.; Malinova, K.; Kotaskova, J.; Pavlova, S.; Tichy, B.; Malcikova, J.; Stano Kozubik, K.; Smardova, J.; Brychtova, Y.; Doubek, M.; Trbusek, M.; Mayer, J.; Pospisilova, S. (2009). «MiR-34a, miR-29c and miR-17-5p are downregulated in CLL patients with TP53 abnormalities». Leukemia 23 (6): 1159—1163. doi:10.1038/leu.2008.377. PMID 19158830. edit
5. He L, He X, Lim LP, et al (June 2007). «A microRNA component of the p53 tumour suppressor network». Nature 447 (7148): 1130-4. doi:10.1038/nature05939. PMID 17554337.
6. Hermeking, H. (2009). «The miR-34 family in cancer and apoptosis». Cell Death and Differentiation 17 (2): 193—199. doi:10.1038/cdd.2009.56. PMID 19461653. edit
7. Soni, Kartik; Ashwani Choudhary, Ashok Patowary, Angom Ramcharan Singh, Shipra Bhatia, Sridhar Sivasubbu, Shanti Chandrasekaran and Beena Pillai (March 2013). «miR-34 is maternally inherited in Drosophila melanogaster and Danio rerio». Nucleic Acids Research 41 (8): 4470-4480. doi:10.1093/nar/gkt139.
8. Yamakuchi M, Ferlito M, Lowenstein CJ (September 2008). «miR-34a repression of SIRT1 regulates apoptosis». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 105 (36): 13421-6. doi:10.1073/pnas.0801613105. PMC 2533205. PMID 18755897.
9. Bargaje R, Gupta S, Sarkeshik A, Park R, Xu T, et al. (2012) Identification of Novel Targets for miR-29a Using miRNA Proteomics. PLoS ONE 7(8): e43243. doi:10.1371/journal.pone.0043243. Missing or empty |title= (help)
10. Ji Q, Hao X, Meng Y, Zhang M, Desano J and Fan D et al. Restoration of tumor suppressor miR-34 inhibits human p53-mutant gastric cancer tumorspheres. BMC Cancer 2008; 8: 266.
11. Mir-34 and p53 pathway
12. Bae, Y.; Yang, T.; Zeng, H.-C.; Campeau, P. M.; Chen, Y.; Bertin, T.; Dawson, B. C.; Munivez, E.; Tao, J.; Lee, B. H. (12 April 2012). «miRNA-34c regulates Notch signaling during bone development». Human Molecular Genetics. doi:10.1093/hmg/dds129.
13. Lukiw, Walter (2012). «Studying micro RNA function and dysfunction in Alzheimer’s disease». Frontiers in Non-Coding RNA 3 (327). doi:10.3389. PMID 23390425.

Ссылки на источники

• Page for mir-34 microRNA precursor family at Rfam • miRBase entry for mouse miR-34a (mmu-miR-34a) • miRBase entry for human miR-34a (hsa-miR-34a)