FBXL2

FBXL2
Identifikatori
Aliasi	FBXL2
Vanjski ID-jevi	OMIM: 605652 MGI: 1919429 HomoloGene: 135814 GeneCards: FBXL2
Lokacija gena (miš)
Hrom.	Hromosom 9 (miš)
Kraj	113,875,259 bp
Obrazac RNK ekspresije
	Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena
Molekularna funkcija	• phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit binding; • protein phosphatase binding; • GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine; • calmodulin binding; • GO:0050372 aktivnost sa transferazom ubikvitina;
Ćelijska komponenta	• citoplazma; • SCF ubiquitin ligase complex; • membrana;
Biološki proces	• SCF-dependent proteasomal ubiquitin-dependent protein catabolic process; • regulation of autophagy; • GO:0022415 viral process; • protein monoubiquitination; • protein ubiquitination; • ubiquitin-dependent protein catabolic process; • Proteoliza; • regulation of phosphatidylinositol 3-kinase signaling;
	Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
	25827
	72179
	ENSG00000153558
	ENSMUSG00000032507
	Q9UKC9
	Q8BH16
	NM_001171713; NM_012157
	NM_178624
NP_036289; NP_001336245; NP_001336248; NP_001336249; NP_001336250;
	NP_001336251; NP_001336252; NP_001336253; NP_001336254; NP_001336255
	NP_848739
	Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek	Pogledaj/uredi – miš

Protein 2 sa F-kutijskim/LRR-ponavljanjem jest protein koji je kod ljudi kodiran genom FBXL2 sa hromosoma 3.^[4]^[5]^[6]

Aminokiselinska sekvenca

Dužina polipeptidnog lanca je 423 aminokiseline, а molekulska težina 47.062 Da.^[7]

C: Cistein

D: Asparaginska kiselina

E: Glutaminska kiselina

F: Fenilalanin

G: Glicin

H: Histidin

I: Izoleucin

K: Lizin

L: Leucin

M: Metionin

N: Asparagin

P: Prolin

Q: Glutamin

R: Arginin

S: Serin

T: Treonin

V: Valin

W: Triptofan

Y: Tirozin

10	20	30	40	50
MVFSNNDEGL	INKKLPKELL	LRIFSFLDIV	TLCRCAQISK	AWNILALDGS
NWQRIDLFNF	QTDVEGRVVE	NISKRCGGFL	RKLSLRGCIG	VGDSSLKTFA
QNCRNIEHLN	LNGCTKITDS	TCYSLSRFCS	KLKHLDLTSC	VSITNSSLKG
ISEGCRNLEY	LNLSWCDQIT	KDGIEALVRG	CRGLKALLLR	GCTQLEDEAL
KHIQNYCHEL	VSLNLQSCSR	ITDEGVVQIC	RGCHRLQALC	LSGCSNLTDA
SLTALGLNCP	RLQILEAARC	SHLTDAGFTL	LARNCHELEK	MDLEECILIT
DSTLIQLSIH	CPKLQALSLS	HCELITDDGI	LHLSNSTCGH	ERLRVLELDN
CLLITDVALE	HLENCRGLER	LELYDCQQVT	RAGIKRMRAQ	LPHVKVHAYF
APVTPPTAVA	GSGQRLCRCC	VIL

Funkcija

Ovaj gen kodira člana porodice proteina F-kutije koju karakteriše motiv od približno 40 F-kutijskih aminokiselina,. Proteini F-kutije čine jednu od četiri podjedinice kompleksa ubikvitin-proteinskih ligaza zvanih SCF (SKP1-kulin-F-kutija), koje funkcioniraju u ubikvitinaciji ovisnoj o fosforilacijama. F-kutijski proteini su podijeljeni u tri klase: Fbws koji sadrže WD-40 domene, Fbls koji sadrže ponavljanja bogata leucinom i Fbxs koji sadrže ili različite module interakcija protein-protein ili nemaju prepoznatljive motive. Protein kodiran ovim genom pripada klasi Fbls i, pored F-kutije, sadrži 12 tandemskih ponavljanja bogatih leucinom.^[6]

FBXL2 je visoko konzervirani protein F-kutije koji direktno veže supstrate i na taj način određuje specifičnost kompleksa SCF ubikvitin-ligaza. FBXL2 sadrži tipski CaaX motiv koji je posttranslacijsko modificiran geranil-geranilacijom za ciljanje na ćelijske membrane.^[8]^[9]^[10] Važnost aktivnosti ubikvitin-ligaze FBXL2 prvobitno je prikazana u nepristrasnom pregledu za ćelijske faktore domaćina neophodne za replikaciju virusa hepatitisa C.^[8] Geranil-geranilacija FBXL2 je također neophodna za njegovu funkciju za preživljavanje u posredovanju poli-ubikvitilacije i proteasomske degradacije IP3R3 (kalcijev kanal na endoplazmatskom retikulumu)^[10] i p85β (regulatorna podjedinica PI3-kinaze).^[9]

PI3K su heterodimerne lipidne kinaze sastavljene od p110 katalitske i p85 regulatorne podjedinice. FBXL2 stupa u interakciju sa skupom p85β koji nema p110 podjedinica kako bi promovirao degradaciju p85β, ali ne i p85α.^[9] Degradacija p85β preko FBXL2 održava ravnotežu između p85β0 monomera i p11–p85 heterodimera za efikasnu aktivaciju PI3K kao odgovor na mitogene.

Kao odgovor na proizvodnju IP3 (inozitol 1,4,5-trisfosfata), fluks kalcija (Ca²⁺) između endoplazmatskog retikuluma i mitohondrija obavljaju IP3 receptori (IP3Rs). Ovaj događaj je kritičan za ćelijsku bioenergetiku. Trajanje i obim oslobađanja Ca²⁺ iz IP3R određuju da li će ćelija preživjeti ili uginuti: bazni nivoi oslobađanja i unosa Ca²⁺ u mitohondrije neophodni su za oksidativnu fosforilaciju i proizvodnju ATP-a. Međutim, prekomjeran i/ili uporan protok Ca²⁺ dovodi do preopterećenja mitohondrija Ca²⁺-om i apoptoza. FBXL2 cilja IP3R3 radi razgradnje kako bi se izbjegao prekomjeran i produžen protok Ca²⁺ i da bi se ublažila apoptoza, kao odgovor na stres.^[10] Ovaj proces zahtijeva prisustvo FBXL2 na membranama, putem geranilgeranilacije i osjetljiv je na GGTi-2418 (CaaX peptidomimetiski inhibitor geranilgeranilacije koji je dosegao klinička ispitivanja). Razgradnju IP3R3 antagonizira tumor-supresor PTEN, koji se takmiči sa FBXL2 za vezivanje za IP3R3, čime se sprječava degradacija IP3R3 i promovira ćelijska smrt. FBXL2 je geranilgeraniliran pomoću GGTase3, četvrtog i novog člana ljudske porodice preniltransferaze, koji je identificiran u laboratoriji Michelea Paganoa.^[11]

Reference

^ ^a ^b ^c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000032507 - Ensembl, maj 2017
^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
^ Ilyin GP, Rialland M, Glaise D, Guguen-Guillouzo C (oktobar 1999). "Identification of a novel Skp2-like mammalian protein containing F-box and leucine-rich repeats". FEBS Letters. 459 (1): 75–9. doi:10.1016/S0014-5793(99)01211-9. PMID 10508920. S2CID 22945082.
^ Cenciarelli C, Chiaur DS, Guardavaccaro D, Parks W, Vidal M, Pagano M (oktobar 1999). "Identification of a family of human F-box proteins". Current Biology. 9 (20): 1177–9. doi:10.1016/S0960-9822(00)80020-2. PMID 10531035. S2CID 7467493.
^ ^a ^b "Entrez Gene: FBXL2 F-box and leucine-rich repeat protein 2".
^ "UniProt, Q9UKC9" (jezik: engleski). Pristupljeno 3. 11. 2021.
^ ^a ^b Wang C, Gale M, Keller BC, Huang H, Brown MS, Goldstein JL, Ye J (maj 2005). "Identification of FBL2 as a geranylgeranylated cellular protein required for hepatitis C virus RNA replication". Molecular Cell. 18 (4): 425–34. doi:10.1016/j.molcel.2005.04.004. PMID 15893726.
^ ^a ^b ^c Kuchay S, Duan S, Schenkein E, Peschiaroli A, Saraf A, Florens L, et al. (maj 2013). "FBXL2- and PTPL1-mediated degradation of p110-free p85β regulatory subunit controls the PI(3)K signalling cascade". Nature Cell Biology. 15 (5): 472–80. doi:10.1038/ncb2731. PMC 3865866. PMID 23604317.
^ ^a ^b ^c Kuchay S, Giorgi C, Simoneschi D, Pagan J, Missiroli S, Saraf A, et al. (juni 2017). "2+-mediated apoptosis limiting tumour growth". Nature. 546 (7659): 554–558. doi:10.1038/nature22965. PMC 5627969. PMID 28614300.
^ Kuchay et al. GGTase3 is a Newly Identified Geranylgeranyltransferase Targeting a Ubiquitin Ligase. Nature Str & Mol Biol 26:628-636, 2019.

Dopunska literatura

Ye J (august 2007). "Reliance of host cholesterol metabolic pathways for the life cycle of hepatitis C virus". PLOS Pathogens. 3 (8): e108. doi:10.1371/journal.ppat.0030108. PMC 1959368. PMID 17784784.
Winston JT, Koepp DM, Zhu C, Elledge SJ, Harper JW (oktobar 1999). "A family of mammalian F-box proteins". Current Biology. 9 (20): 1180–2. doi:10.1016/S0960-9822(00)80021-4. PMID 10531037. S2CID 14341845.
Ilyin GP, Rialland M, Pigeon C, Guguen-Guillouzo C (juli 2000). "cDNA cloning and expression analysis of new members of the mammalian F-box protein family". Genomics. 67 (1): 40–7. doi:10.1006/geno.2000.6211. PMID 10945468.
Wang C, Gale M, Keller BC, Huang H, Brown MS, Goldstein JL, Ye J (maj 2005). "Identification of FBL2 as a geranylgeranylated cellular protein required for hepatitis C virus RNA replication". Molecular Cell. 18 (4): 425–34. doi:10.1016/j.molcel.2005.04.004. PMID 15893726.
Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, et al. (oktobar 2005). "Towards a proteome-scale map of the human protein-protein interaction network". Nature. 437 (7062): 1173–8. Bibcode:2005Natur.437.1173R. doi:10.1038/nature04209. PMID 16189514. S2CID 4427026.

[refGRCm38Ensembl-1] GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000032507 - Ensembl, maj 2017

[2] "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.

[3] "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.

[pmid10508920-4] Ilyin GP, Rialland M, Glaise D, Guguen-Guillouzo C (oktobar 1999). "Identification of a novel Skp2-like mammalian protein containing F-box and leucine-rich repeats". FEBS Letters. 459 (1): 75–9. doi:10.1016/S0014-5793(99)01211-9. PMID 10508920. S2CID 22945082.

[pmid10531035-5] Cenciarelli C, Chiaur DS, Guardavaccaro D, Parks W, Vidal M, Pagano M (oktobar 1999). "Identification of a family of human F-box proteins". Current Biology. 9 (20): 1177–9. doi:10.1016/S0960-9822(00)80020-2. PMID 10531035. S2CID 7467493.

[entrez-6] "Entrez Gene: FBXL2 F-box and leucine-rich repeat protein 2".

[UniProt-7] "UniProt, Q9UKC9" (jezik: engleski). Pristupljeno 3. 11. 2021.

[Wang_2005-8] Wang C, Gale M, Keller BC, Huang H, Brown MS, Goldstein JL, Ye J (maj 2005). "Identification of FBL2 as a geranylgeranylated cellular protein required for hepatitis C virus RNA replication". Molecular Cell. 18 (4): 425–34. doi:10.1016/j.molcel.2005.04.004. PMID 15893726.

[Kuchay_2013-9] Kuchay S, Duan S, Schenkein E, Peschiaroli A, Saraf A, Florens L, et al. (maj 2013). "FBXL2- and PTPL1-mediated degradation of p110-free p85β regulatory subunit controls the PI(3)K signalling cascade". Nature Cell Biology. 15 (5): 472–80. doi:10.1038/ncb2731. PMC 3865866. PMID 23604317.

[Kuchay_2017-10] Kuchay S, Giorgi C, Simoneschi D, Pagan J, Missiroli S, Saraf A, et al. (juni 2017). "2+-mediated apoptosis limiting tumour growth". Nature. 546 (7659): 554–558. doi:10.1038/nature22965. PMC 5627969. PMID 28614300.

[11] Kuchay et al. GGTase3 is a Newly Identified Geranylgeranyltransferase Targeting a Ubiquitin Ligase. Nature Str & Mol Biol 26:628-636, 2019.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]