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Donepezil

farmaco
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Il donepezil è un farmaco inibitore specifico e reversibile delle acetilcolinesterasi a livello centrale, a lunga emivita (fino a 70-80 ore). Trova impiego nella terapia palliativa della malattia di Alzheimer. È un derivato della piperidina, che, inattivando le acetilcolinesterasi, aumenta la disponibilità di acetilcolina.

Donepezil
Nomi alternativi
Aricept
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC24H29NO3
Massa molecolare (u)379.492 g/mol
Numero CAS120014-06-4
Numero EINECS601-651-9
Codice ATCN06DA02
PubChem3152
DrugBankDBDB00843
SMILES
O=C2c1cc(OC)c(OC) cc1CC2CC4CCN (Cc3ccccc3)CC4
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione		orale
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità100%
Legame proteico96%
Emivita70h
Indicazioni di sicurezza
Frasi H---
Consigli P---[1]

È generalmente accettato dagli studiosi che i sintomi della malattia di Alzheimer siano legati alla degenerazione di neuroni di tipo colinergico nella corteccia cerebrale ed altre aree del cervello.[2][3][4][5] In particolar modo, l'ippocampo reciterebbe un ruolo di primo piano nei processi dell'apprendimento e della memoria. Proprio la gravità della perdita di neuroni colinergici del sistema nervoso centrale correlerebbe con la severità del deficit cognitivo.[6] Il farmaco in nessun modo modifica la naturale evoluzione della malattia.

Farmacodinamica

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Il composto, la cui azione è simile a quella della neostigmina, risulta altamente selettivo per il sistema nervoso centrale (SNC). Il meccanismo d'azione preciso nei soggetti affetti da demenza di Alzheimer non è ancora completamente chiaro.

Per certo la molecola si lega reversibilmente, inattivandolo, all'enzima acetilcolinesterasi, inibendo in questo modo l'idrolisi dell'acetilcolina e, conseguentemente, aumentandone le concentrazioni a livello delle sinapsi colinergiche.

Farmacocinetica

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A seguito di somministrazione per via orale il farmaco è ben assorbito dal tratto gastrointestinale e la concentrazione plasmatica massima viene raggiunta circa 3-4 ore dopo la somministrazione.[7] L'emivita di eliminazione terminale si aggira intorno alle 70-80 ore.[7] Lo steady-state viene raggiunto entro 21 giorni dall'inizio della terapia. La contemporanea assunzione di un pasto non altera l'assorbimento della molecola. Nell'organismo umano donezepil viene metabolizzato dal sistema del citocromo P450 (in particolare dagli isoenzimi CYP3A4 e CYP2D6) in diversi metaboliti, alcuni dei quali glucuronati. Circa il 95% del composto si lega alle proteine plasmatiche.[8] La distribuzione di donepezil nei diversi tessuti del corpo umano non è completamente nota. Alcuni studi indicano che il composto e/o i suoi metaboliti possono permanere nell'organismo per 10 o più giorni. Studi eseguiti utilizzando una molecola marcata con carbonio 14 hanno evidenziato che circa il 57% della radioattività totale può essere recuperata nelle urine (in parte come farmaco immodificato) e circa il 15% nelle feci.

Usi clinici

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Donepezil trova indicazione nel trattamento (esclusivamente sintomatico) della demenza da Alzheimer. In molti stati europei il suo uso è limitato a pazienti con demenza di grado lieve-moderato. Negli Stati Uniti è autorizzato anche per la demenza di grado severo. In altri paesi donepezil può essere utilizzato anche nel trattamento di soggetti affetti da demenza vascolare.[9] È stato anche testato nella demenza da corpi di Lewy.[10]
In letteratura medica vi sono studi che dimostrano come il farmaco produca solo benefici limitati[11] in pazienti con demenza lieve-moderata.[12][13][14][15] Altri studi dimostrerebbero benefici lievi anche in soggetti con demenza grave.[16] In una review del 2006 si conclude affermando che a seguito di un periodo di trattamento di un anno, donepezil produce solo modesti miglioramenti della funzione cognitiva, non sempre apparenti nella pratica clinica.[17]

Dosi terapeutiche

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La dose iniziale di trattamento è di 5 mg al giorno, in monosomministrazione giornaliera. L'assunzione del farmaco è consigliata alla sera, prima di coricarsi. Questa dose deve essere mantenuta per almeno 4 settimane, sia per valutare la risposta clinica al trattamento, sia per consentire al farmaco di raggiungere le concentrazioni allo stato stazionario.

Effetti collaterali e indesiderati

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Gli eventi avversi più comuni sono a carico dell'apparato gastrointestinale e includono dispepsia, perdita di appetito, nausea, vomito, dolore addominale, diarrea. Altri effetti collaterali comuni includono rash cutaneo, prurito, cefalea, crampi muscolari, incontinenza urinaria.[18] Inoltre, in alcuni soggetti, può arrecare danni gravi alle mucose intestinali, anche dopo un tempo di somministrazione breve che va dalle due settimane ad un mese, ed in particolare si segnalano l'insorgenza di diverticoli e di forme acute di rettocolite ulcerosa. Donepezil può determinare effetti avversi a carico del sistema nervoso (capogiri e vertigine, insonnia o sonnolenza,[19] incubi, sincope, convulsioni, sindrome delle gambe senza riposo,[20] atetosi,[21] confabulazione, confusione mentale, tremore, e molto raramente la sindrome neurolettica maligna. Nella fase di sorveglianza post-marketing sono stati segnalati diversi casi di mania.[22][23][24] [25] ed un caso di epatotossicità (evento molto più frequente con l'uso di un altro inibitore della colinesterasi, la tacrina).[26]

Controindicazioni

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Il farmaco è controindicato nei soggetti con ipersensibilità nota al principio attivo, ai derivati della piperidina o molecole chimicamente correlate, oppure verso uno qualsiasi degli eccipienti contenuti nella formulazione farmaceutica. Pur non rappresentando controindicazioni assolute, donepezil dovrebbe essere utilizzato con cautela in pazienti con disturbi cardiovascolari, disturbi della conduzione cardiaca, storia personale di aritmie cardiache gravi o di sindrome del seno malato, asma bronchiale, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO). Il composto sembra possa avere effetto bradicardizzante, facilitare l'insorgenza di blocchi di branca, blocchi atrioventricolari e di sincopi.[27] Anche i pazienti che hanno una predisposizione a sviluppare crisi convulsive dovrebbero essere trattati con grande cautela, in quanto si ritiene che donepezil, come altri farmaci colinomimetici, possa facilitare l'insorgenza di convulsioni generalizzate.

Interazioni

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  • Ketoconazolo: la contemporanea somministrazione con donepezil può determinare (per inibizione del CYP3A4) una inibizione del metabolismo dell'anticolinesterasico comportando un significativo aumento delle sue concentrazioni plasmatiche.[28]
  • Chinidina: l'associazione con donepezil determina inibizione del metabolismo di quest'ultimo con incremento delle sue concentrazioni plasmatiche. L'effetto è determinato da una inibizione del CYP2D6, ma il significato clinico è sconosciuto.

Sovradosaggio

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L'overdose con donepezil può determinare lo scatenarsi di una "crisi colinergica" che si caratterizza per la salivazione, l'iperidrosi, la nausea, il vomito, la bradicardia, l'ipotensione arteriosa, la depressione respiratoria, e le convulsioni. I pazienti in sovradosaggio debbono essere trattati con le consuete misure generali di supporto delle funzioni vitali. Un anticolinergico, come l'atropina, può essere utilizzato quale antidoto.

Stereochimica

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Donepezil è un racemo, ovvero una miscela 1: 1 dei due enantiomeri R e L:[29]

Enantiomero di Donepezil
 
(R)-Enantiomero 		 
(S)-Enantiomero

Note

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  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 26.03.2013, riferita al cloridrato monoidrato
  2. ^ Davies P;, Maloney AJ, Selective loss of central cholinergic neurons in Alzheimer's disease, in Lancet, vol. 2, n. 8000, dicembre 1976, pp. 1403, PMID 63862.
  3. ^ Whitehouse PJ, Price DL; Clark AW; Coyle JT; DeLong MR, Alzheimer disease: evidence for selective loss of cholinergic neurons in the nucleus basalis, in Ann. Neurol., vol. 10, n. 2, agosto 1981, pp. 122–6, DOI:10.1002/ana.410100203, PMID 7283399. URL consultato il 23 dicembre 2014.
  4. ^ Giacobini E, Pharmacotherapy of Alzheimer disease: new drugs and novel strategies, in Prog. Brain Res., vol. 98, 1993, pp. 447–54, PMID 8248535.
  5. ^ Kása P, Rakonczay Z, The cholinergic system in Alzheimer's disease, in Prog. Neurobiol., vol. 52, n. 6, agosto 1997, pp. 511–35, PMID 9316159.
  6. ^ Davis RE, Doyle PD; Carroll RT; Emmerling MR; Jaen J, Cholinergic therapies for Alzheimer's disease. Palliative or disease altering?, in Arzneimittelforschung, vol. 45, 3A, marzo 1995, pp. 425–31, PMID 7763338.
  7. ^ a b Rogers SL, Friedhoff LT, Pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of donepezil HCl following single oral doses [collegamento interrotto], in Br J Clin Pharmacol, 46 Suppl 1, novembre 1998, pp. 1–6, PMC 1873812, PMID 9839758. URL consultato il 23 dicembre 2014.
  8. ^ Tiseo PJ, Rogers SL; Friedhoff LT, Pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of donepezil HCl following evening administration [collegamento interrotto], in Br J Clin Pharmacol, 46 Suppl 1, novembre 1998, pp. 13–8, PMC 1873813, PMID 9839760. URL consultato il 23 dicembre 2014.
  9. ^ Malouf R, Birks J, Donepezil for vascular cognitive impairment, in Cochrane Database Syst Rev, n. 1, 2004, pp. CD004395, DOI:10.1002/14651858.CD004395.pub2, PMID 14974068. URL consultato il 23 dicembre 2014.
  10. ^ Rojas-Fernandez CH, Successful use of donepezil for the treatment of dementia with Lewy bodies, in Ann Pharmacother, vol. 35, n. 2, febbraio 2001, pp. 202–5, PMID 11215841.
  11. ^ Gilstad JR, Finucane TE, Results, rhetoric, and randomized trials: the case of donepezil, in J Am Geriatr Soc, vol. 56, n. 8, agosto 2008, pp. 1556–62, DOI:10.1111/j.1532-5415.2008.01844.x, PMID 18662199. URL consultato il 23 dicembre 2014.
  12. ^ Rogers SL, Farlow MR; Doody RS; Mohs R; Friedhoff LT, A 24-week, double-blind, placebo-controlled trial of donepezil in patients with Alzheimer's disease. Donepezil Study Group, in Neurology, vol. 50, n. 1, gennaio 1998, pp. 136–45, PMID 9443470.
  13. ^ Mohs RC, Doody RS; Morris JC; Ieni JR; Rogers SL; Perdomo CA; Pratt RD, A 1-year, placebo-controlled preservation of function survival study of donepezil in AD patients, in Neurology, vol. 57, n. 3, agosto 2001, pp. 481–8, PMID 11502917. URL consultato il 22 dicembre 2014.
  14. ^ Holmes C, Wilkinson D; Dean C; Vethanayagam S; Olivieri S; Langley A; Pandita-Gunawardena ND; Hogg F; Clare C; Damms J, The efficacy of donepezil in the treatment of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer disease, in Neurology, vol. 63, n. 2, luglio 2004, pp. 214–9, PMID 15277611. URL consultato il 22 dicembre 2014.
  15. ^ Steele LS,, Glazier RH, Is donepezil effective for treating Alzheimer's disease?, in Can Fam Physician, vol. 45, 1999, pp. 917–9, PMC 2328349, PMID 10216789.
  16. ^ Black SE, Doody R; Li H; McRae T; Jambor KM; Xu Y; Sun Y; Perdomo CA; Richardson S, Donepezil preserves cognition and global function in patients with severe Alzheimer disease, in Neurology, vol. 69, n. 5, luglio 2007, pp. 459–69, DOI:10.1212/01.wnl.0000266627.96040.5a, PMID 17664405. URL consultato il 22 dicembre 2014.
  17. ^ Birks J, Harvey RJ, Donepezil for dementia due to Alzheimer's disease, in Cochrane Database Syst Rev, n. 1, 2006, pp. CD001190, DOI:10.1002/14651858.CD001190.pub2, PMID 16437430. URL consultato il 22 dicembre 2014.
  18. ^ Hashimoto M, Imamura T, Tanimukai S, Kazui H, Mori E, Urinary incontinence: an unrecognised adverse effect with donepezil, in Lancet, vol. 356, n. 9229, agosto 2000, pp. 568, DOI:10.1016/S0140-6736(00)02588-5, PMID 10950240.
  19. ^ Jackson S, Ham RJ; Wilkinson D, The safety and tolerability of donepezil in patients with Alzheimer's disease, in Br J Clin Pharmacol, 58 Suppl 1, novembre 2004, pp. 1–8, DOI:10.1111/j.1365-2125.2004.01848.x, PMC 1884556, PMID 15496217. URL consultato il 23 dicembre 2014.
  20. ^ Amouyal-Barkate K, Bagheri-Charabiani H; Montastruc JL; Moulias S; Vellas B, Abnormal movements with donepezil in Alzheimer disease, in Ann Pharmacother, vol. 34, n. 11, novembre 2000, pp. 1347, PMID 11098352.
  21. ^ Tanaka M, Yokode M; Kita T; Matsubayashi K, Donepezil and athetosis in an elderly patient with Alzheimer's disease, in J Am Geriatr Soc, vol. 51, n. 6, giugno 2003, pp. 889–90, PMID 12757588. URL consultato il 23 dicembre 2014.
  22. ^ Benazzi F, Mania associated with donepezil, in J Psychiatry Neurosci, vol. 24, n. 5, novembre 1999, pp. 468–9, PMC 1189062, PMID 10586539.
  23. ^ Collins C, Copeland B, Croucher M, Bipolar affective disorder, type II, apparently precipitated by donepezil, in Int Psychogeriatr, vol. 23, n. 3, aprile 2011, pp. 503–4, DOI:10.1017/S1041610210002206, PMID 21092385. URL consultato il 23 dicembre 2014.
  24. ^ Rao V, Ovitt L, Robbins B, Donepezil induced hypomania, in J Neuropsychiatry Clin Neurosci, vol. 20, n. 1, 2008, pp. 107, DOI:10.1176/appi.neuropsych.20.1.107, PMID 18305295. URL consultato il 23 dicembre 2014.
  25. ^ Wicklund S, Wright M, Donepezil-induced mania, in J Neuropsychiatry Clin Neurosci, vol. 24, n. 3, 2012, pp. E27, DOI:10.1176/appi.neuropsych.11070160, PMID 23037669. URL consultato il 23 dicembre 2014.
  26. ^ Dierckx RI, Vandewoude MF, Donepezil-related toxic hepatitis, in Acta Clin Belg, vol. 63, n. 5, 2008, pp. 339–42, DOI:10.1179/acb.2008.066, PMID 19186568. URL consultato il 23 dicembre 2014.
  27. ^ Adverse Drug Reactions Advisory Committee, Cholinesterase inhibitors and cardiac arrhythmias, in Aust Adverse Drug React Bul, vol. 23, n. 5, ADRAC - Australian Adverse Drug Reactions Bulletin. URL consultato il 22 dicembre 2014 (archiviato dall'url originale il 23 dicembre 2014).
  28. ^ Tiseo PJ, Perdomo CA, Friedhoff LT, Concurrent administration of donepezil HCl and ketoconazole: assessment of pharmacokinetic changes following single and multiple doses [collegamento interrotto], in Br J Clin Pharmacol, 46 Suppl 1, novembre 1998, pp. 30–4, PMC 1873808, PMID 9839763. URL consultato il 23 dicembre 2014.
  29. ^ Rote Liste Service GmbH (Hrsg.): Rote Liste 2017 - Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte). Rote Liste Service GmbH, Frankfurt/Main, 2017, Aufl. 57, ISBN 978-3-946057-10-9, S. 178.

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