Statine

Le statine, o inibitori della HMG-CoA reduttasi, sono farmaci che inibiscono la sintesi del colesterolo endogeno, agendo sull'enzima idrossimetilglutaril-CoA reduttasi, che converte la molecola del 3-idrossi-3-metilglutaril-CoA in acido mevalonico, un precursore del colesterolo.

Un altro meccanismo d'azione può coinvolgere l'attivazione della proteina SREBPs e la sua proteina accompagnatrice SCAP che la proteolizza e ne determina la translocazione nel nucleo dove promuove la trascrizione e la traduzione di geni che codificano per i recettori delle LDL, con l'obiettivo ultimo di abbassarne i livelli plasmatici con effetto dose-dipendente. Un altro meccanismo d'azione, condiviso con i fibrati è la variazione qualitativa delle VLDL prodotte affinché abbiano maggiore affinità per il fegato. L'effetto sulle HDL è più modesto (dal 5 al 10%) e non è dose dipendente.

Principi attivi

La formula chimica della lovastatina.

Le statine si possono dividere in due gruppi: naturali e sintetiche.

Le statine sono, in ordine alfabetico (i nomi commerciali possono variare negli altri Paesi):

Statina	Nome commerciale	Derivazione
Atorvastatina	Arkas, Ator, Atoris, Lipitor, Torvast, Totalip	Sintetica
Atorvastatina + Amlodipina	Caduet, Envacar	Associazione
Atorvastatina + Perindopril + Amlodipina	Lipertance, Triveram	Associazione
Cerivastatina	Baycol, LipoBay (ritirata dal commercio)	Sintetica
Fluvastatina	Lescol, Lipaxan, Primesin	Sintetica
Lovastatina	Lovinacor, Rextat, Tavacor	Naturale
Lovastatina + Niacina RP	Advicor (non presente in Italia)	Associazione
Mevastatina	Compactin, Compactina (non presente in Italia)	Naturale
Pitavastatina	Alipza, Livalo, Livazo, Pitava	Sintetica
Pravastatina	Aplactin, Lipostat, Prasterol, Pravachol, Pravaselect, Sanaprav, Selectin, Selektine, Vasticor	Naturale
Rosuvastatina	Colcardiol, Colfri, Crativ, Crestor, Dilivas, Exorta, Koleros, Lipidover, Miastina, Provisacor, Rosastin, Simestat, Staros	Sintetica
Rosuvastatina^[1] + Ezetimibe	Aurozeb, Compuna, Cholecomb, Delipid Plus, Ezateros, Maoris, Росулип плюс, Quiloga, Rosetem, Rosulip, Rosumibe, Rozeiond, Rozetimad, Viazet	Associazione
Simvastatina	Alpheus, Krustat, Lipenil, Lipex, Liponorm, Medipo, Omistat, Rosim, Setorilin, Simbatrix, Sincol, Sinvacor, Sinvalip, Sivastin, Sinvat, Vastgen, Vastin, Xipocol, Zocor	Naturale
Simvastatina + Ezetimibe	Goltor, Inegy, Staticol, Vytorin, Zestan, Zevistat	Associazione
Simvastatina + Niacina RP	Simcor, Simcora	Associazione

La Lovastatina e la Simvastatina dal punto di vista farmacocinetico sono dei profarmaci, quindi si attivano direttamente nell'organismo; la Pravastatina, la Fluvastatina, la Atorvastatina, la Rosuvastatina e la Cerivastatina sono farmaci attivi. Quest'ultima è stata ritirata dal commercio dopo che (associata a fibrati) diede luogo a gravi eventi avversi di rabdomiolisi fatale, in numero eccessivo rispetto alle altre statine.

Indicazioni

Le statine sono indicate per:

ridurre i livelli di colesterolo abnormemente aumentati
prevenire danni cardio-cerebro-vascolari causati dall'aterosclerosi nei soggetti a rischio
prevenire danni cardio-cerebro-vascolari in tutti quei soggetti che abbiano già avuto un evento (es. infarto, ictus)

Hanno anche il vantaggio di migliorare l'endotelio, inibire l'aggregazione piastrina ed essere degli stabilizzatori di placca aterosclerotica, oltre ad aumentare l'ossidazione degli acidi grassi e a fungere da possibili antinfiammatori.

Recentemente sono state modificate le indicazioni per la somministrazione delle statine, che vengono racchiuse nella nota 13^[2] da segnalare nella ricetta medica, perché il farmaco possa essere dispensato gratuitamente dal SSN.

Per rendere più agevole l'utilizzo delle ultime indicazioni dell'AIFA è stato approntato uno schema per il Calcolo dell'Applicabilità della Nota 13^[3], tale schema è di notevole ausilio per il medico curante che potrà avere, inserendo i parametri richiesti, una risposta immediata e conforme alle nuove disposizioni di legge.

Effetti collaterali

Le statine sono generalmente ben tollerate, tuttavia vi sono degli effetti noti che meritano una particolare attenzione:

Epatotossicità: le statine possono dare un incremento dei livelli delle transaminasi (0,5-2% dei soggetti trattati).
Miopatia e Rabdomiolisi: le statine sono associate a disturbi muscolari che vanno dalla debolezza muscolare e crampi fino alla mialgia.^[4]Più rare, ma molto più gravi sono le miositi e la rabdomiolisi. In particolare il danno muscolare può consistere in un aumento dei livelli di CPK plasmatici con un'incidenza del 20-50%, mentre l'incidenza di rabdomiolisi è stimata allo 0,2%.^[5]
Diminuzione dei livelli del coenzima Q10 nell'organismo.^[6]^[7]
Dispepsia e Nausea
Cefalea
Aumentato rischio di insorgenza di diabete mellito nelle donne in menopausa.^[8]

Interazioni

Interazione con Fibrati

L'interazione fra statine e fibrati è particolarmente importante, dal momento che pazienti con ipercolesterolemia sono spesso trattati con più farmaci ipolipemizzanti. Oltre a diverse segnalazioni di tossicità del muscolo scheletrico manifestatasi come miopatia con o senza rabdomiolisi associata sia a derivati dell'acido fibrico sia alle statine da sole, ci sono state diverse segnalazioni di tale condizione come risultato della terapia combinata, suggerendo che tali effetti possono essere additivi.

Altre interazioni

Altri farmaci che possono interferire con le statine e dar luogo a rabdomiolisi sono:

antibiotici;
anticoagulanti;
antidepressivi;
antifungini;
calcio-antagonisti;
glicosidi cardiaci;
immunosoppressori;
miorilassanti;
sequestranti biliari;
vitamine.

L'interazione avviene per cointeressamento del citocromo P450 (CYP) e di alcuni suoi isoenzimi. In particolare:

Calcio-antagonisti non diidropiridinici quali verapamil e diltiazem che agiscono da inibitori del CYP3A4 possono causare un incremento dei livelli plasmatici di statine.
Diversamente da questi, le diidropiridine (per es. nifedipina o amlodipina) non alterano la funzionalità di questo isoenzima e quindi non danno interazioni con le statine.
Per quanto riferibile agli antifungini (farmaci antimicotici) quelli azolici (per es. itraconazolo e ketoconazolo) interferiscono col CYP3A4 mentre ciò non avviene con azitromicina e fluconazolo.
Poiché la pravastatina e la rosuvastatina non vengono metabolizzate dal CYP3A4, queste statine danno più raramente interazioni farmacologiche basate su questo meccanismo d'azione.

Statine e Proteina C reattiva

Le statine riducono del 15-30% i livelli della proteina C reattiva (PRC) indipendentemente dall’effetto sulle LDL. Lo studio JUPITER (Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) con rosuvastatina 20 mg/die in oltre 17.000 soggetti con bassi valori di LDL (< 130 mg/dL) e PRC >2 mg/L senza patologia coronarica e senza diabete ha registrato una riduzione del 50% delle LDL, del 37% di PRC e del 44% di eventi cardiovascolari. Sulla base di questi dati, nel 2010 la Food and Drug Administration (FDA) ha esteso le indicazioni della rosuvastatina ai soggetti di età superiore ai 50 anni senza coronaropatia con PCR >2 mg/L e almeno un altro fattore di rischio cardiovascolare.^[9]

Commercio

Critiche

Le statine sono state, da parte delle aziende produttrici, oggetto di fenomeni di mercificazione della malattia, tanto da diventare negli USA la prima categoria di farmaco utilizzata nel 2004.^[10]^[11]

Note

^ Principalmente come rosuvastatina sale di calcio; meno frequentemente come rosuvastatina zinco.
^ Statine. La nuova "nota 13". In Gazzetta la determina dell'Aifa sulle modalità prescrittive, su quotidianosanita.it, 27 settembre 2017. URL consultato il 27 settembre 2017 (archiviato il 27 settembre 2017).
^ Sandro Magnanelli, Calcolo applicabilità nota 13 Aifa (Secondo la Nota AIFA 09/04/2013), su torrinomedica.it, Torrinomedica. URL consultato il 27 settembre 2017 (archiviato il 26 dicembre 2015).
«Tratto dalle Linee Guida ESC/EAS 2011 per il trattamento delle dislipidemie e dalla Nota 13 AIFA del 09/04/2013»
^ Di Paolo Terlingo, Processo ai killer del colesterolo, in Quark, n. 47, 2 dicembre 2004, pp. 117-120.
^ Alberico Catapano, Statin-Induced Myotoxicity: Pharmacokinetic Differences among Statins and the Risk of Rhabdomyolysis, with Particular Reference to Pitavastatin, in Current Vascular Pharmacology, vol. 10, n. 2, 2012, pp. 257–267, DOI:10.2174/157016112799305021, PMID 22022768. URL consultato l'8 agosto 2013.
^ K. Rákóczi, A. Párdutz; L. Vécsei, [Statin drugs decrease the plasma level of coenzyme Q10 (ubiquinone) in the organism]., in Ideggyogy Sz, vol. 60, n. 7-8, Jul 2007, pp. 295-300, PMID 17713110.
^ JJ. Nawarskas, HMG-CoA reductase inhibitors and coenzyme Q10., in Cardiol Rev, vol. 13, n. 2, pp. 76-9, DOI:10.1097/01.crd.0000154790.42283.a1, PMID 15705257.
^ (EN) Annie L. Culver et al., Statin Use and Risk of Diabetes Mellitus in Postmenopausal Women in the Women's Health Initiative, su archinte.ama-assn.org, Archives of internal medicine, 9 gennaio 2012. URL consultato il 2 febbraio 2019 (archiviato dall'url originale il 13 gennaio 2012).
^ (EN) Anastasia V. Poznyak e al., Anti-Inflammatory Therapy for Atherosclerosis: Focusing on Cytokines, in Int J Mol Sci, vol. 22, 2021, p. 7061, PMID 34209109.
^ Breitstein J (2004) The making of a new disease. Pharma Exec 1 Jan, www.pharmexec.com House of Commons (2005) The Influence of the Pharmaceutical Industry. Fourth Report of Session 2004–2005, HC 42-I. London, UK: The Stationery Office Limited
^ Wolinsky H, Disease mongering and drug marketing. Does the pharmaceutical industry manufacture diseases as well as drugs?, in EMBO Rep., vol. 6, n. 7, 2005, pp. 612–4, DOI:10.1038/sj.embor.7400476, PMC 1369125, PMID 15995678. URL consultato il 27 agosto 2015.

Voci correlate

Altri progetti

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Collegamenti esterni

Alessandra Russo e Achille P. Caputi, Statine e rabdomiolisi, su Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Sezione di Farmacologia, Università di Messina, La farmacovigilanza. URL consultato il 27 settembre 2017 (archiviato dall'url originale il 18 maggio 2013).
Epidemiologia e prevenzione delle malattie cerebro e cardiovascolari - Carta del rischio cardiovascolare, su cuore.iss.it, Istituto superiore di sanità. URL consultato il 27 settembre 2017 (archiviato il 17 maggio 2017).

Controllo di autorità	LCCN (EN) sh00001691 · J9U (EN, HE) 987007285397905171

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[1] Principalmente come rosuvastatina sale di calcio; meno frequentemente come rosuvastatina zinco.

[2] Statine. La nuova "nota 13". In Gazzetta la determina dell'Aifa sulle modalità prescrittive, su quotidianosanita.it, 27 settembre 2017. URL consultato il 27 settembre 2017 (archiviato il 27 settembre 2017).

[3] Sandro Magnanelli, Calcolo applicabilità nota 13 Aifa (Secondo la Nota AIFA 09/04/2013), su torrinomedica.it, Torrinomedica. URL consultato il 27 settembre 2017 (archiviato il 26 dicembre 2015).
«Tratto dalle Linee Guida ESC/EAS 2011 per il trattamento delle dislipidemie e dalla Nota 13 AIFA del 09/04/2013»

[4] Di Paolo Terlingo, Processo ai killer del colesterolo, in Quark, n. 47, 2 dicembre 2004, pp. 117-120.

[L._Catapano2012-5] Alberico Catapano, Statin-Induced Myotoxicity: Pharmacokinetic Differences among Statins and the Risk of Rhabdomyolysis, with Particular Reference to Pitavastatin, in Current Vascular Pharmacology, vol. 10, n. 2, 2012, pp. 257–267, DOI:10.2174/157016112799305021, PMID 22022768. URL consultato l'8 agosto 2013.

[pmid17713110-6] K. Rákóczi, A. Párdutz; L. Vécsei, [Statin drugs decrease the plasma level of coenzyme Q10 (ubiquinone) in the organism]., in Ideggyogy Sz, vol. 60, n. 7-8, Jul 2007, pp. 295-300, PMID 17713110.

[pmid15705257-7] JJ. Nawarskas, HMG-CoA reductase inhibitors and coenzyme Q10., in Cardiol Rev, vol. 13, n. 2, pp. 76-9, DOI:10.1097/01.crd.0000154790.42283.a1, PMID 15705257.

[8] (EN) Annie L. Culver et al., Statin Use and Risk of Diabetes Mellitus in Postmenopausal Women in the Women's Health Initiative, su archinte.ama-assn.org, Archives of internal medicine, 9 gennaio 2012. URL consultato il 2 febbraio 2019 (archiviato dall'url originale il 13 gennaio 2012).

[9] (EN) Anastasia V. Poznyak e al., Anti-Inflammatory Therapy for Atherosclerosis: Focusing on Cytokines, in Int J Mol Sci, vol. 22, 2021, p. 7061, PMID 34209109.

[10] Breitstein J (2004) The making of a new disease. Pharma Exec 1 Jan, www.pharmexec.com House of Commons (2005) The Influence of the Pharmaceutical Industry. Fourth Report of Session 2004–2005, HC 42-I. London, UK: The Stationery Office Limited

[pmid15995678-11] Wolinsky H, Disease mongering and drug marketing. Does the pharmaceutical industry manufacture diseases as well as drugs?, in EMBO Rep., vol. 6, n. 7, 2005, pp. 612–4, DOI:10.1038/sj.embor.7400476, PMC 1369125, PMID 15995678. URL consultato il 27 agosto 2015.

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