Nella stagione 1965-1966 il Brescia disputa il campionato di Serie A. In vista della nuova categoria le Rondinelle acquistano i difensori Vaini (Potenza) e Robotti (Fiorentina), i centrocampisti Beretta (Padova) e Bruells (Modena) e gli attaccanti Giacomini (Genoa) e Manfredini (Roma), partono invece diversi protagonisti della promozione, su tutti Azeglio Vicini; in rosa sono presenti il bomber De Paoli e i giovani protagonisti Bresciani della promozione, Ottavio Bianchi ed Egidio Salvi; con 32 punti in classifica si piazza in nona posizione. Ritornato nella massima categoria dopo ben diciotto anni d'assenza, il Brescia riuscì a disputare un discreto campionato e a salvarsi senza troppi patemi, con cinque punti di vantaggio sulla Sampdoria. Lo scudetto è stato vinto dall'Inter con 50 punti, al suo decimo titolo tricolore, davanti al Bologna con 46 punti, terzo il Napoli con 45 punti. Scendono in Serie B la Sampdoria con 27 punti, il Catania con 22 punti ed il Varese con 15 punti.
Una fase di Brescia-Juventus (4-0)
Il Brescia allenato da Renato Gei aprì il campionato con una vittoria per 4-1 ai danni del Catania al Rigamonti con doppietta di De Paoli e gol di Maestri e Salvi, tuttavia le Rondinelle torneranno a ridimensionarsi a seguito delle sconfitte con Fiorentina e Milan prima del successo nel derby con l'Atalanta alla quarta giornata. Durante questa stagione il Brescia, nonostante certi risultati altalenanti, riuscirà a giocare un bel campionato tanto che la squadra lombarda ottenne la sua vittoria più larga nei confronti della Juventus, vincendo per 4-0 al Rigamonti, in gol Ottavio Bianchi, Manfredini, Bruells e Salvi, ma incappò anche in una delle più pesanti sconfitte nei derby lombardi: perse infatti per 7-0 contro l'Inter a San Siro. Sarà però a partire da questa sconfitta che le Rondinelle vinceranno tre partite consecutive, compresi il 4-0 inflitto al Foggia con tripletta di De Paoli e il 3-0 in trasferta con Lazio, prima di una sconfitta per 4-1 con il Vicenza. Alla 30ª giornata il Brescia riuscirà a battere la Roma per 3-0 e a portarsi a 6 punti dalle Coppe Europee, tuttavia gli uomini di Renato Gei perderanno 3 partite consecutive prima di pareggiare per 2-2 con la SPAL all'ultima di campionato.
Dopo aver vinto lo scorso anno la classifica dei marcatori con 20 reti, anche in questa stagione in Serie A Virginio De Paoli con 13 reti in campionato ed una in Coppa Italia, risulta il miglior realizzatore delle rondinelle.
In Coppa Italia le rondinelle vennero eliminate dal Catania al secondo turno (2-3 il risultato finale), dopo aver battuto 2-1 il Mantova.
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