Viene selezionato con la 38ª scelta al draft 2004 dai Chicago Bulls. Nella sua stagione da matricola gioca con i Bulls, gioca tutte le 82 partite con una media di 5,9 punti e 4,9 assist. Gioca la sua miglior partita contro gli Atlanta Hawks, guidandoli a una grande rimonta nella seconda metà segnando 8 triple su 9, 24 punti complessivi; questo è stato un record per i Bulls finché Ben Gordon, scelto anch'egli dai Bulls al draft 2004, ha messo a segno 9 triple la stagione seguente. Dopo aver superato un'offerta dei Toronto Raptors, viene rifirmato dai Bulls per la stagione 2005-06, nella quale ha una media di 8,7 punti e 5,0 assist a partita. Nel 2005, dopo l'uragano Katrina, la Duhon's Stand Tall Foundation raccolse oltre 450.000 dollari per i residenti della sua città natale, Slidell. Ha un ruolo fondamentale nella vittoria dei Bulls della loro prima serie di play-off dall'era Michael Jordan, distruggendo i Miami Heat 4-0. Duhon ha avuto un ruolo chiave giocando come sesto uomo, giocando più minuti a causa dei problemi di falli che ha avuto Kirk Hinrich per tutta la serie. Dopo che i Bulls sono andati sotto per 0-3, Duhon ha giocato solidamente dalla panchina: in gara-4 ha segnato una tripla che ha portato i Bulls a 23 punti di vantaggio, ha invece segnato 8 punti (dei quali due triple e un tiro dall'area) in un relativamente facile vittoria in gara-5. Il 7 febbraio 2008, contro i Golden State Warriors, mette a segno un career-high di 34 punti (4 triple), con 9 assist, 3 palle rubate e 2 rimbalzi. Il suo contratto scade il 30 giugno 2008.
Il 4 luglio 2008 firma un contratto biennale a 14 milioni di dollari con i New York Knicks. Con i Knicks ha l'opportunità di giocare nel quintetto di partenza visto che il playmaker titolare, Stephon Marbury, è stato messo fuori rosa. Il 29 novembre 2008, contro i Golden State Warriors, realizza un record in una singola partita per i Knicks, mettendo a segno 22 assist.
L'8 luglio 2010 firma un contratto di quattro anni a 14 milioni di dollari con gli Orlando Magic.
Il 10 agosto 2012 viene ceduto ai Los Angeles Lakers nell'ambito dell'affare a quattro squadre che porta il compagno di squadra Dwight Howard ai Lakers. Il 29 giugno 2013 viene tagliato dai Lakers.