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Glucagone

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Glucagone
Struttura tridimensionale del glucagone
Struttura tridimensionale del glucagone
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC153H225N43O49S
Numero CAS9007-92-5
Numero EINECS232-708-2
PubChem16186314
DrugBankDBDB00040
Indicazioni di sicurezza
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Il glucagone è un ormone peptidico secreto dal pancreas, per la precisione dalle cellule α delle isole di Langerhans, che ha come bersaglio principale alcune cellule del fegato; esso permette il controllo dei livelli di glucosio nel sangue, affinché rimangano entro certi limiti: se il livello ematico di glucosio scende sotto una soglia di circa 80 – 100 mg/dl (= 0,08 - 0,1 g/l), le cellule α cominciano a secernere glucagone. Questo si lega immediatamente ai suoi recettori presenti principalmente sugli epatociti, attivando la degradazione del glicogeno (glicogenolisi) e un conseguente rilascio di glucosio nel sangue. Sebbene venga in genere considerato antagonista dell'insulina per il suo compito di contrastare l'ipoglicemia, insulina e glucagone intervengono in sinergia in seguito all'introduzione di proteine/amminoacidi, poiché la prima determina lo stivaggio degli amminoacidi (proteosintesi) nei tessuti, mentre il secondo previene l'ipoglicemia causata dall'insulina. La sua scoperta si deve al Premio Nobel Christian de Duve.

Ruolo metabolico

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Lo stesso argomento in dettaglio: Insulina.

Quando i livelli di glucosio scendono al di sotto di un valore minimo, il glucagone dà un segnale al fegato che dà inizio alla glicogenolisi epatica, ovvero alla liberazione di glucosio. Il glucagone non agisce sulla glicogenolisi muscolare, perché invece stimolata dall'adrenalina.
Al contrario, quando i livelli di glucosio sono elevati la concentrazione di glucagone diminuisce e quindi viene attivata a livello cellulare la glicolisi, ovvero il processo catabolico del glucosio.

La trasduzione del segnale coinvolge le proteine G della membrana cellulare e si articola in queste tappe:

  1. il glucagone attiva la proteina recettore a sette eliche transmembrana;
  2. il recettore attiva la proteine Gs: Gα e i dimeri beta-gamma Gβ/Gγ;
  3. in seguito a questa attivazione il GDP legato alla proteina Gα viene sostituito da una molecola di GTP;
  4. il complesso Gα-GTP si lega all'adenilato ciclasi attivandolo;
  5. l'adenilato ciclasi trasforma l'ATP a cAMP.

Il suo ormone antagonista è l'insulina che agisce in modo opposto, nel caso specifico attivando la fosfodiesterasi dell'AMP ciclico, la PDE4. È un ormone proteico prodotto dalle cellule β delle isole di Langerhans all'interno del pancreas, secreto quando il livello del glucosio ematico è alto. Queste due catene derivano da un unico polipeptide da cui viene escisso il Peptide C, corto frammento proteico, apparentemente privo di funzioni fisiologiche che, in quanto secreto insieme all'insulina, è un utile indicatore della funzionalità insulare.

Farmacologia

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Indicazione

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Il glucagone è un ormone polipeptidico comunemente utilizzato nel trattamento dell'ipoglicemia grave. Il farmaco è approvato dalla Food and Drug Administration per il trattamento dell'ipoglicemia grave. Il glucagone presenta caratteristiche vantaggiose nella popolazione diabetica grazie alla sua semplicità d'uso e alla sicurezza della somministrazione, non richiedendo un accesso venoso patentato. I pazienti con livelli di coscienza ridotti non possono consumare in modo sicuro i carboidrati per via orale necessari per aumentare il livello di zucchero nel sangue senza il rischio di aspirazione, e ottenere l'accesso venoso può essere problematico nella popolazione diabetica, il che può impedire la somministrazione tempestiva del glucosio endovenoso. L'infusione endovenosa di glucosio comporta anche il rischio di grave necrosi dei tessuti in caso di extravasazione del farmaco endovenoso. Il glucagone rappresenta un metodo affidabile per aumentare il glucosio del paziente e alleviare l'ipoglicemia grave abbastanza a lungo per una correzione più definitiva dei livelli di glucosio del paziente per via orale, in particolare quando l'accesso endovenoso non è disponibile al fornitore o è fallito.[1]

Il glucagone è approvato dalla Food and Drug Administration come aiuto diagnostico nell'immagine del tratto gastrointestinale. Il ruolo del glucagone nell'immagine gastrointestinale è indurre ipotonia intestinale e del tratto gastrointestinale superiore, il che consente una visualizzazione più precisa per studi e procedure; lo stesso meccanismo con cui aiuta a far passare i boli alimentari esofagei. L'uso primario indicato è ridurre la peristalsi durante procedure vascolari addominali come il trattamento delle varici esofagee e altre emorragie gastrointestinali. Il glucagone è anche utilizzato in biopsie, drenaggio di ascessi, posizionamento di stent gastrointestinali e di sondaggi gastrostomici. In passato, i radiologi utilizzavano agenti anticolinergici per la stessa indicazione, ma sono passati al glucagone negli anni '70 a causa di un profilo di effetti collaterali più sicuro.[2][3]

Il glucagone ha diverse indicazioni non approvate, tra cui la terapia per il sovradosaggio di beta-bloccanti, la terapia aggiuntiva per il sovradosaggio di calcio-antagonisti e il trattamento medico dell'ostruzione esofagea da cibo. Il sovradosaggio di beta-bloccanti e il sovradosaggio di calcio-antagonisti possono essere trattati con infusione di glucagone ad alta dose in aggiunta ai beta-agonisti come l'epinefrina; a causa delle difficoltà logistiche legate all'ottenimento di grandi quantità di glucagone necessarie per l'infusione, si raccomanda di ottimizzare la terapia con insulina euglicemica ad alta dose (HIET) e la terapia con catecolamine prima di aggiungere l'infusione di glucagone, a meno che non sia disponibile in quantità adeguate. Anche il sovradosaggio di calcio-antagonisti può ricevere trattamento con glucagone; in questo caso, il glucagone rappresenta una terapia di seconda linea dietro calcio, epinefrina e insulina ad alta dose e destrosio.[4][5]

Le indicazioni del glucagone hanno continuato a svilupparsi dalla sua scoperta. La ricerca è in corso per trattare il broncospasmo asmatico come costituente in pancreas artificiali bi-ormonali e nell'uso più tradizionale con l'insulina e trattare le aritmie secondarie all'anafilassi cardiaca.[6][7][8]

Meccanismo d'Azione

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Il glucagone si lega ai recettori superficiali accoppiati a proteine G presenti in tutto il corpo in concentrazioni variabili; il legame con i recettori del glucagone nel fegato, nel tratto gastrointestinale, nel cuore, nel pancreas, nel tessuto adiposo, nelle ghiandole surrenali e nei reni attiva l'adenilato ciclasi, che a sua volta aumenta i livelli di cAMP. Il cAMP stimola la glicogenolisi e la gluconeogenesi, con conseguente rilascio di glucosio, principalmente dalle riserve di glicogeno epatico. Gli effetti extraepatici del glucagone sono anche mediati dall'adenilato ciclasi, tra cui il rilassamento della muscolatura liscia gastrointestinale e gli effetti inotropi positivi.[9][10]

Somministrazione

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Il glucagone può essere somministrato per via endovenosa come bolo o infusione, per via intramuscolare, sottocutanea e intranasale. Il glucagone è disponibile in forma di polvere disidratata chiamata "Kit di Emergenza di Glucagone", che viene ricostituita con acqua sterile fornita o come spray intranasale appositamente formulato. Come gli autoiniettori di epinefrina, è stato approvato un iniettore pre-riempito di glucagone, che inietta glucagone nella coscia del paziente. I fornitori di assistenza sanitaria incontreranno più spesso la formulazione del kit di emergenza che richiede la ricostituzione prima dell'iniezione del farmaco, ma lo spray intranasale potrebbe essere incontrato con sempre maggiore frequenza nei kit per l'ipoglicemia destinati all'uso da parte di persone non esperte. La polvere intranasale non richiede preparazione e l'amministrazione avviene tramite uno spruzzo nel naso del paziente tenendo chiusa l'altra narice.[11][12]

È disponibile sul mercato in forma iniettabile,[13] soluzione per iniezione sottocutanea, soluzione autoiniettabile sottocutanea, soluzione sottocutanea in siringa precaricata, soluzione ricostituita per iniezione e polvere nasale.[14]

Dose per Adulti

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Ipoglicemia: Somministrare 1 mg di glucagone per via intramuscolare, sottocutanea o endovenosa; ripetere dopo 15 minuti se necessario o somministrare 3 mg (una dose) per via intranasale in una singola narice; se non vi è una risposta adeguata, è possibile ripetere la dose. I pazienti privi di coscienza devono essere posizionati in posizione laterale per prevenire il soffocamento. Quando si tratta un paziente per l'ipoglicemia, somministrare carboidrati per via orale a un paziente il prima possibile se il paziente è cosciente e risponde al glucagone.[15][16]

È impiegato in esami radiologici come aiuto diagnostico per il rilassamento del colon, in cui vengono sono somministrati 2 mg per via intramuscolare 10 minuti prima della procedura pianificata. Inoltre è utilizzato in esami ragiologici per lo stomaco, il duodeno, la parte bulbare del duodeno o l'intestino tenue in cui è somministrata una dose compresa tra 0,25 mg e 2 mg per via endovenosa in 1 minuto o 1 mg-2 mg per via intramuscolare come indicato.

Popolazione di pazienti speciali

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Il glucagone può essere somministrato per trattare l'ipoglicemia nelle pazienti in gravidanza con diabete.[17]

Non ci sono informazioni sull'uso del glucagone nelle donne in allattamento. A causa dell'elevato peso molecolare, viene escreto in piccole quantità nel latte materno e può essere distrutto dal tratto gastrointestinale del neonato. Il glucagone ha un buon profilo di sicurezza quando somministrato direttamente ai neonati per iniezione, quindi non sono necessarie precauzioni speciali.[18]

Effetti avversi

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La nausea è l'effetto avverso più frequentemente riscontrato dopo l'somministrazione di glucagone, con un'incidenza che può arrivare fino al 35% in alcuni studi. Ipertensione è stata descritta fino a 2 ore dopo l'amministrazione nei casi gastrointestinali a causa degli effetti inotropi del glucagone. Inoltre, sono state osservate reazioni anafilattiche gravi, compresa ipotensione, eruzione cutanea e vomito, a causa della struttura proteica. Le reazioni di ipersensibilità sono rare e perlopiù si sono verificate nell'ambiente endoscopico con somministrazione endovenosa. Le reazioni avverse dalla somministrazione di glucagone diventano più probabili con la via endovenosa e con dosi più elevate.[16][19]

Effetti avversi meno comuni includono l'ipoglicemia di rimbalzo nell'ambito dell'insulinoma e un aggravamento dell'iperglicemia nell'ambito di un tumore pancreatico che secreta glucagone. Inoltre, gli effetti inotropi positivi del glucagone possono causare ipertensione grave quando somministrato a pazienti con feocromocitoma e dovrebbero essere evitati a favore di glucosio per uso di emergenza per via orale o endovenosa e del test di soppressione con clonidina per la diagnosi di feocromocitoma.[20]

Controindicazioni

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L'unica controindicazione assoluta all'amministrazione del glucagone è la nota ipersensibilità al farmaco. La maggior parte delle reazioni di ipersensibilità si verifica nei pazienti sottoposti a imaging del tratto gastrointestinale.[21]

Controindicazioni relative includono l'uso nei neonati o nei bambini, che potrebbero non avere riserve sufficienti di glicogeno, nei pazienti con insulinoma noto, feocromocitoma o tumore che secerna glucagone, e in caso di allergia nota al lattosio (alcune formulazioni contengono lattosio).[22][23][24]

Note

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  1. ^ Nitil Kedia, Treatment of severe diabetic hypoglycemia with glucagon: an underutilized therapeutic approach, in Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy, vol. 4, 2011, pp. 337–346, DOI:10.2147/DMSO.S20633. URL consultato il 25 agosto 2023.
  2. ^ Jason Oppenheimer, Charles E. Ray e Kimi L. Kondo, Miscellaneous pharmaceutical agents in interventional radiology, in Seminars in Interventional Radiology, vol. 27, n. 4, 2010-12, pp. 422–430, DOI:10.1055/s-0030-1267854. URL consultato il 25 agosto 2023.
  3. ^ L. Kreel, Pharmaco-radiology in barium examinations with special reference to glucagon, in The British Journal of Radiology, vol. 48, n. 573, 1975-09, pp. 691–703, DOI:10.1259/0007-1285-48-573-691. URL consultato il 25 agosto 2023.
  4. ^ Andis Graudins, Hwee Min Lee e Dino Druda, Calcium channel antagonist and beta-blocker overdose: antidotes and adjunct therapies, in British Journal of Clinical Pharmacology, vol. 81, n. 3, 2016-03, pp. 453–461, DOI:10.1111/bcp.12763. URL consultato il 25 agosto 2023.
  5. ^ Greene Shepherd, Treatment of poisoning caused by beta-adrenergic and calcium-channel blockers, in American journal of health-system pharmacy: AJHP: official journal of the American Society of Health-System Pharmacists, vol. 63, n. 19, 1º ottobre 2006, pp. 1828–1835, DOI:10.2146/ajhp060041. URL consultato il 25 agosto 2023.
  6. ^ Firas H. El-Khatib, Courtney Balliro e Mallory A. Hillard, Home use of a bihormonal bionic pancreas versus insulin pump therapy in adults with type 1 diabetes: a multicentre randomised crossover trial, in Lancet (London, England), vol. 389, n. 10067, 28 gennaio 2017, pp. 369–380, DOI:10.1016/S0140-6736(16)32567-3. URL consultato il 25 agosto 2023.
  7. ^ Daniella B. R. Insuela, Carolina T. Azevedo e Diego S. Coutinho, Glucagon reduces airway hyperreactivity, inflammation, and remodeling induced by ovalbumin, in Scientific Reports, vol. 9, n. 1, 24 aprile 2019, pp. 6478, DOI:10.1038/s41598-019-42981-6. URL consultato il 25 agosto 2023.
  8. ^ I. Andjelkovic e B. Zlokovic, Protective effects of glucagon during the anaphylactic response in guinea-pig isolated heart, in British Journal of Pharmacology, vol. 76, n. 3, 1982-07, pp. 483–489, DOI:10.1111/j.1476-5381.1982.tb09243.x. URL consultato il 25 agosto 2023.
  9. ^ Senthil K. Venugopal, Parvathy Sankar e Ishwarlal Jialal, Physiology, Glucagon, StatPearls Publishing, 2023. URL consultato il 25 agosto 2023.
  10. ^ D. B. Evans, Modulation of cAMP: mechanism for positive inotropic action, in Journal of Cardiovascular Pharmacology, 8 Suppl 9, 1986, pp. S22–29. URL consultato il 25 agosto 2023.
  11. ^ Sanjay Kalra e Mudita Dhingra, Intranasal Glucagon, in JPMA. The Journal of the Pakistan Medical Association, vol. 69, n. 8, 2019-08, pp. 1219–1221. URL consultato il 25 agosto 2023.
  12. ^ In brief: A new glucagon injection (Gvoke) for severe hypoglycemia, in The Medical Letter on Drugs and Therapeutics, vol. 61, n. 1585, 18 novembre 2019, pp. 186. URL consultato il 25 agosto 2023.
  13. ^ GLUCAGEN 1 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile - Mediately Farmaci, su Mediately. URL consultato il 25 agosto 2023.
  14. ^ BAQSIMI 3 mg polvere nasale - Mediately Farmaci, su Mediately. URL consultato il 25 agosto 2023.
  15. ^ Frederick E. Reno, C. Nicholas Edwards e Morten Bendix Jensen, Needle-free nasal delivery of glucagon for treatment of diabetes-related severe hypoglycemia: toxicology of polypropylene resin used in delivery device, in Cutaneous and Ocular Toxicology, vol. 35, n. 3, 2016-09, pp. 242–247, DOI:10.3109/15569527.2015.1089884. URL consultato il 25 agosto 2023.
  16. ^ a b Michael R. Rickels, Katrina J. Ruedy e Nicole C. Foster, Intranasal Glucagon for Treatment of Insulin-Induced Hypoglycemia in Adults With Type 1 Diabetes: A Randomized Crossover Noninferiority Study, in Diabetes Care, vol. 39, n. 2, 2016-02, pp. 264–270, DOI:10.2337/dc15-1498. URL consultato il 25 agosto 2023.
  17. ^ Anastasia-Stefania Alexopoulos, Rachel Blair e Anne L. Peters, Management of Preexisting Diabetes in Pregnancy: A Review, in JAMA, vol. 321, n. 18, 14 maggio 2019, pp. 1811–1819, DOI:10.1001/jama.2019.4981. URL consultato il 25 agosto 2023.
  18. ^ Glucagon, National Institute of Child Health and Human Development, 2006. URL consultato il 25 agosto 2023.
  19. ^ P. I. Herskovitz e U. Sendovski, Severe allergic reaction to intravenous injection of glucagon, in Radiology, vol. 202, n. 3, 1997-03, pp. 879, DOI:10.1148/radiology.202.3.9051052. URL consultato il 25 agosto 2023.
  20. ^ W. J. Elliott, M. B. Murphy e F. H. Straus, Improved safety of glucagon testing for pheochromocytoma by prior alpha-receptor blockade. A controlled trial in a patient with a mixed ganglioneuroma/pheochromocytoma, in Archives of Internal Medicine, vol. 149, n. 1, 1989-01, pp. 214–216. URL consultato il 25 agosto 2023.
  21. ^ F. Paul e J. Freyschmidt, [The use glucagon for endoscopic and radiological examination of the gastrointestinal tract (author's transl)], in RoFo: Fortschritte Auf Dem Gebiete Der Rontgenstrahlen Und Der Nuklearmedizin, vol. 125, n. 1, 1976-07, pp. 31–37, DOI:10.1055/s-0029-1230410. URL consultato il 25 agosto 2023.
  22. ^ Md Abdur Rashid, Amged Awad Elgied e Yahya Alhamhoom, Excipient Interactions in Glucagon Dry Powder Inhaler Formulation for Pulmonary Delivery, in Pharmaceutics, vol. 11, n. 5, 1º maggio 2019, pp. 207, DOI:10.3390/pharmaceutics11050207. URL consultato il 25 agosto 2023.
  23. ^ P. Wiesli, C. Schmid e A. Perren, Hypoglycemia in response to glucose and glucagon in insulinoma patients with a negative prolonged fast: functional and morphological properties, in Journal of Endocrinological Investigation, vol. 27, n. 9, 2004-10, pp. 832–838, DOI:10.1007/BF03346277. URL consultato il 25 agosto 2023.
  24. ^ Alireza Hosseinnezhad, Robert M. Black e Narothama Reddy Aeddula, Glucagon-induced pheochromocytoma crisis, in Endocrine Practice: Official Journal of the American College of Endocrinology and the American Association of Clinical Endocrinologists, vol. 17, n. 3, 2011, pp. e51–54, DOI:10.4158/EP10388.CR. URL consultato il 25 agosto 2023.

Bibliografia

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  • Saad MJ et al.: Effect of glucagon on insulin receptor substrate-1 (IRS-1) phosphorylation and association with phosphatidylinositol 3-kinase (PI 3-kinase). FEBS Lett. 1995 Aug 14; 370(1-2):131-134.
  • Perea A, Clemente F, Martinell J, Villanueva-Peñacarrillo ML, Valverde I. Physiological effect of glucagon in human isolated adipocytes. Horm Metab Res. 1995 Aug; 27(8):372-75.
  • Abrahamsen N, Nishimura E. Regulation of glucagon and glucagon-like peptide-1 receptor messenger ribonucleic acid expression in cultured rat pancreatic islets by glucose, cyclic adenosine 3',5'-monophosphate, and glucocorticoids. Endocrinology. 1995 Apr;136(4):1572-8.
  • Young A. Inhibition of glucagon secretion. Adv Pharmacol. 2005; 52:151-71.
  • Farhy LS, McCall AL. Pancreatic network control of glucagon secretion and counterregulation. Methods Enzymol. 2009; 467:547-81.

Voci correlate

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Altri progetti

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Collegamenti esterni

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  • Glucagone, in Treccani.it – Enciclopedie on line, Roma, Istituto dell'Enciclopedia Italiana.
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