Mussina trascorse l'intera carriera nella American League East con i Baltimore Orioles (1991-2000) e i New York Yankees (2001-2008), facendo registrare almeno 11 vittorie in 17 stagioni consecutive, un record dell'American League, e una percentuale di vittorie del 63,8%. Tra i lanciatori figura al 33º posto di tutti i tempi in vittorie (270),[1] 33º in gare come partente (535), 66º in inning lanciati (3.562,2), 19º in strikeout (2.813) e 23º in Wins Above Replacement (82.9). Fu convocato per cinque All-Star Game e per le sue prestazioni in difesa vinse sette Guanti d'oro. La consistenza di Mussina gli permise di piazzarsi tra i migliori cinque nella classifica del Cy Young Award per sei volte in carriera.[2] Nei playoff ebbe un record di 7–8 e una media PGL di 3.40 , con 142 strikeout in 22 partite. La sua migliore annata fu nel 1997 con gli Orioles quando in 4 gare ebbe un bilancio di 2–0 e 1.24 ERA di media PGL.[3] Degno di nota il fatto che per due volte batté la stella dei Seattle MarinersRandy Johnson durante le American League Division Series quell'anno.[4]