Nell'estate del 2009 il Lione perde molti giocatori rappresentativi come Juninho Pernambucano, che si trasferisce a parametro zero all'Al-Gharafa, e Karim Benzema, acquistato per 35 milioni di euro dal Real Madrid. Nonostante le difficoltà ad insidiare l'Olympique Marseille in vetta alla classifica della Ligue 1, nella stagione 2009-2010 il Lione ottiene i primi risultati di prestigio in Europa. Negli ottavi di finale di UEFA Champions League elimina il Real Madrid vincendo la gara d'andata a Lione per 1-0 e pareggiando la gara di ritorno a Madrid per 1-1. Nei quarti di finale sconfigge per 3-1 in casa i connazionali del Bordeaux e, pur perdendo per 1-0 il ritorno dello storico derby francese, accede per la prima volta alla semifinale della massima competizione continentale vedendo però cancellare i suoi sogni di arrivare in finale dal Bayern Monaco perdendo tutte e due le gare per 1-0 e per 0-3.
Questa è stata quindi tra le più importanti stagioni della storia del club.