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11-デオキシコルチゾール

出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』
11-デオキシコルチゾール
Cortodoxone chemical structure{{{画像alt1}}}
Cortodoxone 3D b{{{画像alt2}}}
IUPAC名

(1R,3aS,3bR,9aR,9bS,11aS)-1-Hydroxy-1-(2-hydroxy-1-oxoethyl)-9a,11a-dimethyl-1,2,3,3a,3b,4,5,8,9,9a,9b,10,11,11a-tetradecahydro-7H-cyclopenta[a]phenanthren-7-one

別称
11-Deoxycortisol; 11-Deoxycortisone; Cortoxelone; 17α,21-Dihydroxypregn-4-ene-3,20-dione; 17α,21-Dihydroxyprogesterone; 11-Desoxycortisol; 11-Deoxyhydrocortisone; 11-Desoxyhydrocortisone; 17α-Hydroxy-11-deoxycorticosterone; Reichstein's Substance S; Compound S; Cortodoxone; Cortexolone,
識別情報
CAS登録番号 152-58-9
PubChem 440707
ChemSpider 389582
特性
化学式 C21H30O4
モル質量 346.46 g mol−1
融点

215°C

特記なき場合、データは常温 (25 °C)・常圧 (100 kPa) におけるものである。

11-デオキシコルチゾール (別名 cortodoxone(国際一般名), cortexolone[1][2][3][4] または 17α,21-ジヒドロキシプロゲステロン, 17α,21-ジヒドロキシ-4-プレグネン-3,20-ジオン)[5] は、内因性糖質コルチコイドステロイドホルモンであり、コルチゾールへの代謝中間物の一つである。1938年に Tadeus Reichstein (タデウシュ・ライヒスタイン) によってSubstance Sとして最初に記述されたため[6]、ReichsteinのSubstance S[5]またはCompound Sとも呼ばれる[7][8]。

機能

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Steroidogenesis, showing 11-deoxycortisol in the pathway from cholesterol to cortisol.[9]

11-デオキシコルチゾールはグルココルチコイドとして機能するが、コルチゾールより作用が弱い[10]。

11-デオキシコルチゾールは17α-ヒドロキシプロゲステロンから21-ヒドロキシラーゼ（英語版）によって合成され、11β-ヒドロキシラーゼ（英語版）によってコルチゾールに変換される。

哺乳類の11-デオキシコルチゾールは生理活性が限られており、主に糖質コルチコイド経路内で代謝中間体として作用し、コルチゾールにつながる[11]。5億年以上前に進化した無顎類の1種であるウミヤツメでは、11-デオキシコルチゾールが主要かつ最終的な糖質コルチコイドであり、鉱質コルチコイド活性を持っている。11-デオキシコルチゾールは、特定のコルチコステロイド受容体に結合することにより、変態時のウミヤツメの腸浸透圧調節にも関与し、その間に下流への移動前に海水耐性を発達させる[12]。ウミヤツメには、哺乳類では11-デオキシコルチゾールをコルチゾールに、11-デオキシコルチコステロンをコルチコステロンに変換する11β-ヒドロキシラーゼ（英語版）（CYP11B1）がない。これは、複雑で非常に特異的なコルチコステロイドシグナル伝達経路が、少なくとも5億年前に、最も初期の脊椎動物の出現とともに進化したことを示している[13]。ウミヤツメにコルチゾールとコルチコステロンが存在しないことは、11β-ヒドロキシラーゼ酵素が脊椎動物の進化の初期には存在していなかった可能性があることを示唆している[14]。

臨床的意義

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哺乳類の11-デオキシコルチゾールは糖質コルチコイド活性が限られているが、主要な哺乳類の糖質コルチコイドであるコルチゾールの直接の前駆体である[15]。その結果、11-デオキシコルチゾールのレベルが測定され、コルチゾール合成の障害を診断し、コルチゾールへの経路に沿って障害を引き起こす酵素の欠乏を見つけ、副腎障害を区別する[16]。

11β-ヒドロキシラーゼ（英語版）欠損症では、11-デオキシコルチゾールと11-デオキシコルチコステロンのレベルが上昇し、 11-デオキシコルチコステロンが過剰になると、鉱質コルチコイドベースの高血圧へ進む[17] (患者が鉱質コルチコイドの欠如から低血圧となる21-ヒドロキシラーゼ（英語版）欠損症とは対照的に)。11β-ヒドロキシラーゼ（英語版）欠損症では、11-デオキシコルチゾールは、この状態のアンドロステンジオンレベルの増加を説明できる経路でアンドロステンジオンに変換することもできる[18]。

21-ヒドロキシラーゼ（英語版）欠損症では、11-デオキシコルチゾールレベルが低くなっている[19]。

歴史

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1934年、スイスで研究する生化学者 タデウシュ・ライヒスタインは、生理活性化合物を分離するために動物の副腎からの抽出物の研究を開始した[20]。 彼は途中で彼の発見の結果を発表していた。1944年までに、彼はすでに29の純物質を分離して化学構造を解明した[21]。彼は、"Substance" という単語とラテンアルファベットの文字で構成される名前を、新しく見つかった物質に割り当てていた。1938年に彼は Substance Rと Substance Sについてのそれらの化学構造と性質を説明する記事を発表した[6]。1955年頃から Substance Sは11-デオキシコルチゾールとして知られるようになった[22]。

1930年代と1940年代に、臨床医は新たに発見されたホルモンの多くの用途を発見していたが、動物の臓器から抽出できるのはごくわずかであった。化学者たちは、これらのホルモンのより大きな産業規模での生産を探っていた。

1949年、アメリカの研究化学者Percy Lavon Julianは、コルチゾンの製造方法を模索し、安価で入手しやすいプレグネノロン (大豆油ステロールのスティグマステロール（英語版）から合成される) から Substans Sを合成することを発表した[23][24]。

1952年4月5日、生化学者 Durey Petersonとアップジョン社の微生物学者 Herbert Murrayは、一般的なカビによる単一ステップでのステロイド (例えばプロゲステロン) の11α-位の酸素化の画期的な工業発酵プロセスの最初のレポートを発表した[25]。Substance Sの11α-位酸素化により11α-ヒドロコルチゾンが生成され、化学的に酸化されてコルチゾンになるか、さらに化学的ステップで11β-ヒドロコルチゾン（コルチゾール）に変換される。

脚注

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  1. ^ “The dual androgen receptor and glucocorticoid receptor antagonist CB-03-10 as potential treatment for tumors that have acquired GR-mediated resistance to AR blockade”. Molecular Cancer Therapeutics 19 (11): 2256–2266. (August 2020). doi:10.1158/1535-7163.MCT-19-1137. PMID 32847976. 
  2. ^ “[A study of steroid hydroxylation activity of Curvularia lunata mycelium]” (ロシア語). Prikladnaia Biokhimiia I Mikrobiologiia 43 (6): 695–700. (2007). PMID 18173113. 
  3. ^ “Biotransformation of cortexolone to hydrocortisone by molds using a rapid color development assay”. Prikladnaia Biokhimiia I Mikrobiologiia 42 (5): 547–51. (2006). PMID 17066954. 
  4. ^ “Concurrent corticosteroid and phenanthrene transformation by filamentous fungus Cunninghamella elegans”. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 85 (1): 63–9. (May 2003). doi:10.1016/s0960-0760(03)00136-5. PMID 12798358. 
  5. ^ a b R.A. Hill; H.L.J. Makin; D.N. Kirk; G.M. Murphy (23 May 1991). Dictionary of Steroids. CRC Press. pp. 338–. ISBN 978-0-412-27060-4. https://books.google.com/books?id=qw5X0NK1A90C&pg=PA338 
  6. ^ a b Reichstein, T. (1938). “Über Bestandteile der Nebennierenrinde. 21. Mitteilung. Die Konstitution der Substanzen R und S”. Helvetica Chimica Acta 21: 1490–1497. doi:10.1002/hlca.193802101183. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hlca.193802101183. 
  7. ^ “Determination of 11-deoxycortisol (Reichstein's compound S) in human plasma by clinical isotope dilution mass spectrometry using benchtop gas chromatography-mass selective detection”. Steroids 67 (10): 851–7. (September 2002). doi:10.1016/s0039-128x(02)00052-1. PMID 12231120. 
  8. ^ “Combined stimulation of adrenocorticotropin and compound-S by single dose metyrapone test as an outpatient procedure to assess hypothalamic-pituitary-adrenal function”. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 87 (12): 5470–5. (December 2002). doi:10.1210/jc.2001-011959. PMID 12466339. 
  9. ^ Häggström, Mikael; Richfield, David (2014). “Diagram of the pathways of human steroidogenesis”. WikiJournal of Medicine 1 (1). doi:10.15347/wjm/2014.005. ISSN 2002-4436. 
  10. ^ “Glucocorticoid Activity of Adrenal Steroid Precursors in Untreated Patients With Congenital Adrenal Hyperplasia”. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 104 (11): 5065–5072. (November 2019). doi:10.1210/jc.2019-00547. PMID 31090904. 
  11. ^ Congenital Adrenal Hyperplasia Caused by 11Beta-Hydroxylase Deficiency, https://www.merckmanuals.com/professional/pediatrics/endocrine-disorders-in-children/congenital-adrenal-hyperplasia-caused-by-11beta-hydroxylase-deficiency 
  12. ^ “Corticosteroid control of Na+/K+-ATPase in the intestine of the sea lamprey (Petromyzon marinus)”. General and Comparative Endocrinology 307: 113756. (March 2021). doi:10.1016/j.ygcen.2021.113756. PMID 33741310. 
  13. ^ “11-Deoxycortisol controls hydromineral balance in the most basal osmoregulating vertebrate, sea lamprey (Petromyzon marinus)”. Scientific Reports 10 (1): 12148. (July 2020). Bibcode: 2020NatSR..1012148S. doi:10.1038/s41598-020-69061-4. PMC 7376053. PMID 32699304. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7376053/. 
  14. ^ “11-deoxycortisol is a corticosteroid hormone in the lamprey”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 107 (31): 13942–7. (August 2010). Bibcode: 2010PNAS..10713942C. doi:10.1073/pnas.0914026107. PMC 2922276. PMID 20643930. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2922276/. 
  15. ^ “Purification and functional characterization of human 11beta hydroxylase expressed in Escherichia coli”. The FEBS Journal 275 (4): 799–810. (February 2008). doi:10.1111/j.1742-4658.2008.06253.x. PMID 18215163. 
  16. ^ Serum steroid levels can help differentiate adrenal disorders, https://www.healio.com/news/endocrinology/20190430/serum-steroid-levels-can-help-differentiate-adrenal-disorders 
  17. ^ “Mineralocorticoid hypertension”. Indian Journal of Endocrinology and Metabolism 15 Suppl 4 (8): S298–312. (October 2011). doi:10.4103/2230-8210.86972. PMC 3230101. PMID 22145132. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3230101/. 
  18. ^ “Evidence for a new biologic pathway of androstenedione synthesis from 11-deoxycortisol”. Steroids 56 (1): 33–6. (January 1991). doi:10.1016/0039-128X(91)90112-9. PMID 2028480. 
  19. ^ C.R. Kannan (2013). Essential Endocrinology: A Primer for Nonspecialists. Springer Science & Business Media. p. 263. ISBN 9781489916921 
  20. ^ Chemistry of the Adrenal Cortex Hormones, https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1950/reichstein/lecture/ 
  21. ^ “Tadeusz Reichstein (1897-1996): a cofounder of modern steroid treatment in dermatology”. Clinics in Dermatology 30 (2): 243–7. (2012). doi:10.1016/j.clindermatol.2011.09.003. PMID 22435119. 
  22. ^ Forchielli, Enrico; Rosenkrantz, Harris; Dorfman, Ralph I. (1 August 1955). “Metabolism of 11-deoxycortisol in vitro”. The Journal of Biological Chemistry 215 (2): 713–22. doi:10.1016/S0021-9258(18)65996-4. PMID 13242571. https://www.jbc.org/content/215/2/713.long. 
  23. ^ Gibbons, Roy (September 30, 1949). “Science gets synthetic key to rare drug; discovery is made in Chicago”. Chicago Tribune: p. 1. https://pqasb.pqarchiver.com/chicagotribune/access/494372192.html?dids=494372192:494372192&FMT=ABS&FMTS=ABS:AI. "Dr. Julian's new method for synthesizing the anti-arthritis compound, cortisone, is less costly than present methods, because it eliminates the need for utilizing osmium tetroxide, a rare and expensive chemical, the Glidden company declared....But whether has Dr. Julian has also synthesized cortisone from soybeans neither he nor the Glidden company would reveal." 
  24. ^ “News of the week: New cortisone synthesis”. Chemical & Engineering News 27 (41): 2936–2942. (October 10, 1949). doi:10.1021/cen-v027n041.p2936. "Quote: A new synthesis of cortisone, eliminating the need for expensive osmium tetroxide, and the synthesis of three other compounds related to cortisone, which may possible be useful in the treatment of arthritis, have been announced by Percy L. Julian, director of research of the soya products division of the Glidden Co., Chicago. No statement was made as to further details of the new synthesis, but it was revealed that soybean products were not involved...all three [other compounds] were made from soybean sterols." 
  25. ^ Peterson DH; Murray, HC (1952). “Microbiological oxygenation of steroids at carbon 11”. J Am Chem Soc 74 (7): 1871–2. doi:10.1021/ja01127a531. 
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