Preiļi atrodas Latgales centrālajā daļā, Latgales augstienes rietumdaļā pie nelielās Preiļupes,[5] aptuveni 200 km uz austrumiem no Rīgas, svarīgu ceļu (Līvānu-Krāslavas, Viļānu-Daugavpils) krustpunktā. Tā arī ir nozīmīga pieturvieta svētceļojuma laikā uz Aglonu, kas tradicionāli notiek augusta sākumā. Preiļiem ir raksturīgs Latgales (iekšzemes) klimats ar augstām temperatūrām vasarā, bet zemākām — ziemā.
Par godu pilsētas tiesību iegūšanai 1928. gadā uzstādītais akmens
Pirmie iedzīvotāji pilsētas apkaimē ienākuši bronzas laikmetā 1. gadu tūkstotī p.m.ē.[5] Par pirmajiem pilskalniem Preiļu apkārtnē uzskata Anspaku un Plivdu pilskalnu, kas bijuši apdzīvoti 10. gadsimtā un domā, ka to iedzīvotāji vai to daļa pārcēkušies uz tagadējo Preiļu vietu.[5] Uzskata, ka Preiļu novads jeb "Preiļu zeme" bija viena no senās latgaļu Jersikas valsts administratīvi teritoriālajām vienībām un karaļa Visvalža pēcnācēju pēdējais mantojums.[6] Avotos Preiļi pirmoreiz tiek minēti ap 1250. gadu. 1382. gadā Preiļi nonāca grāfu Borhu dzimtas īpašumā, kura saglabāja savu varu pār to līdz 1870. gadiem.
Preiļi attīstījās kā tirgotāju un amatnieku brīvciems netālu no Preiļu muižas (Prele) centra. 1771. gadā Borhi pie brīvciema tirgus laukuma uzcēla katoļu baznīcu, 19. gadsimtā pie Preiļu muižas izveidoja plašu parku. Miesta tiesības Preiļiem piešķirtas 1852. gadā, kad tajā bijušas 85 sētas, katoļu baznīca un krogs. Preiļos tika rīkoti vērienīgi gadatirgi, kas ilguši pat vairākas dienas. 1865. gadā nodibināja tautskolu, kas kļuva par pirmo mācību iestādi Preiļos.[5] Ap 1897. gadu Preiļu iedzīvotāju skaits sasniedza 2104, bet 1935. gadā Pirmā pasaules kara un migrācijas dēļ tas bija samazinājies līdz 1662, tolaik 50% pilsētas iedzīvotāju bija ebreji.
Raiņa bulvāris 2006. gadā
1926. gadā Preiļiem piešķīra biezi apdzīvotas vietas statusu, bet 1928. gadā — pilsētas tiesības. Pēc Otrā pasaules kara iedzīvotāju skaits bija zem 1000 iedzīvotājiem, taču salīdzinoši īsā laikā iedzīvotāju skaits sāka strauji palielināties, ko veicināja strādnieku ieceļošana no Padomju Savienības un 1949. gada beigās piešķirtais rajona centra statuss. Uzbūvēja linu, šūšanas un siera ražotnes. 1989. gadā iedzīvotāju skaits sasniedza 9421, taču līdz ar neatkarības atgūšanu samazinājās rūpniecības apjomi un arī cilvēku skaits.