Енергичниот Мустафа III се обидел да ја модернизира армијата и внатрешната државна администрација според европската. Сепак овие реформи не биле прифатени од јаничарите. Голем дел од своето владеење го поминал размислувајќи како да ја наполни испразнетата каса, бидејќи знаел дека Руската Империја се подготвува за поредната војна. Мустафа III планирал да го отвори Суецкиот Канал, но не бил успешен во тоа поради недостиг на талентирани државници. Во негово време биле основани академии за математика, навигација и науки. Овој султан водил неуспешни војни со Русија, при што засекогаш ги загубил Молдавија, Влашка и Крим. Во Македонија е познат по тоа што во 1767 подлегнал на барањата на Цариградската патријаршија и незаконски ја укинал Охридската архиепископија.
Се оженил со Михришах султан која го родила идниот Селим III. Починал во Топкапи-сарај.
Во 1766 година се случил голем земјотрес во престолнината Истанбул во кој починале повеќе од 4.000 луѓе. Голем дел од џамиите заедно со Топкапи-сарај биле оштетени. По земјотресот следувало и цунами.