Pioglitazona
| Pioglitazona Alerta sobre risco à saúde | |
|---|---|
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| Nome IUPAC | 5-[4-[2-[(5-etilpiridin-2-il)etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona |
| Propriedades | |
| Fórmula química | C19H20N2O3S |
| Massa molar | 356.42 g mol-1 |
| Página de dados suplementares | |
| Estrutura e propriedades | n, εr, etc. |
| Dados termodinâmicos | Phase behaviour Solid, liquid, gas |
| Dados espectrais | UV, IV, RMN, EM |
| Exceto onde denotado, os dados referem-se a materiais sob condições normais de temperatura e pressão Referências e avisos gerais sobre esta caixa. Alerta sobre risco à saúde. | |
Pioglitazona (nome comercial Actos ou Glustin) é um medicamento hipoglicemiante (antidiabético) do grupo das tiazolidinedionas, usadas para tratar a diabetes tipo II. Como a pioglitazona diminui os níveis de açúcar no sangue, foram realizados estudos sobre seus efeitos no sistema circulatório, mas não foram encontrados resultados significativos estatisticamente.
Seu uso é recomendado juntamente com exercícios físicos e dieta. Foi patenteada em 1985 pela Takeda Pharmaceutical Company Limited e seu uso clínico se iniciou em 1999. Em 2012, o FDA autorizou a criação da primeira versão genérica do Cloridrato de Pioglitazona. Praticamente insolúvel em água (0.00442 mg/mL). Seu ponto de fusão é 193-194ºC e seu valor de pKa é 5,19.
É considerada mais segura, no que se refere ao sistema cardiovascular, em comparação com a rosiglitazona, que foi retirada do mercado em diversos países por não reduzir o risco de ataques cardíacos.[1]
A administração prolongada dessa droga causou alguns casos de hepatite colestática, reversível após a suspensão da droga.[2]
Usos Médicos
[editar | editar código-fonte]A pioglitazona é usado para reduzir os níveis de glicose no sangue no tratamento da diabetes mellitus tipo 2 em combinação com uma sulfonilureia, metformina ou com insulina.[3]
O principal estudo que examinou a medicação, revelou prevenir o risco de infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral secundários ao diabetes tipo 2.
Pioglitazona também tem sido utilizada para tratar a não-esteato-hepatite alcoólica (fígado gordo), mas este uso é atualmente considerado experimental.[4]
Contra Indicações
[editar | editar código-fonte]A pioglitazona não pode ser usado em pacientes com conhecida hipersensibilidade à pioglitazona, outros tiazolidinedionas ou a qualquer dos componentes de sua análogos formas. É ineficaz e possivelmente prejudicial em um diabetes mellitus tipo 1 e durante uma cetoacidose diabética.[5] A sua segurança na gravidez, na amamentação e em menores de 18 anos não foi estabelecida.
Dadas experiências anteriores com a troglitazona, insuficiência do fígado aguda é considerada como uma contra-indicação para a pioglitazona.
A pioglitazona e de todas as outras drogas de sua classe (tiazolidinediona) são absolutamente contra-indicados em pacientes com insuficiência cardíaca.
Efeitos Colaterais
[editar | editar código-fonte]O risco de hipoglicemia é baixo, na ausência de outras drogas que diminuem a glicose no sangue.
A pioglitazona pode causar retenção de líquidos e edema periférico. Como resultado pode piorar uma insuficiência cardíaca congestiva (pela sobrecarga de fluidos). Também pode causar anemia. Um pequeno ganho de peso é comum, devido ao aumento subcutâneo de tecido adiposo. Nos estudos, os pacientes usando pioglitazona tinham uma maior proporção de infecção do trato respiratório superior, sinusite, dor de cabeça, mialgia e problemas nos dentes.
A administração prolongada dessa droga causou alguns casos de hepatite colestática, reversível após a suspensão da droga.[6]
Câncer de Bexiga
[editar | editar código-fonte]Em junho de 2011, o FDA dos EUA anunciou que a pioglitazona utilizada por mais de um ano, pode ser associado com um risco aumentado de câncer de bexiga, e dois meses depois, a bula foi atualizada com um aviso sobre este risco.[7]
Porém, uma meta-análise (financiada pelo um dos fabricantes de Pioglitazona) em 2017 não encontrou nenhuma diferença nas taxas de câncer de bexiga em usuários da pioglitazona.[8]
Interações Medicamentosas
[editar | editar código-fonte]Combinação com sulfoniluréias ou insulina aumenta o risco de hipoglicemia. A terapia com pioglitazona aumentar a chance de gravidez em indivíduos a tomar a contracepção oral.
Mecanismo de Ação
[editar | editar código-fonte]A pioglitazona seletivamente estimula a nuclear do receptor o receptor activado receptor gama (PPAR-γ) e, em menor medida PPAR-α.[9][10] Ele modula a transcrição de genes envolvidos no controle da glicose e do metabolismo lipídico no músculo, tecido adiposoe o fígado. Como resultado, a pioglitazona reduz a resistência à insulina no fígado e tecidos periféricos, diminui a gliconeogênese no fígado e reduz a quantidade de glicose e glycated hemoglobin na corrente sanguínea.
Mais recentemente, a pioglitazona e outros ativos TZDs têm sido mostrados para ligar para o exterior da membrana mitocondrial proteína mitoNEET com afinidade comparável ao de pioglitazona para PPARy.[11][12]
Síntese do Fármaco
[editar | editar código-fonte]Na sua estrutura química, há a presença de um anel diona que confere ao seu efeito anti-hiperglicêmico. A sua metabolização é resultante da hidroxilação e oxidação.
É possível sintetizar a Pioglitazona através das seguintes reações:
Na primeira reação 1: 2-(5-etilpiridina-2-il) etanol I 1 mmol temos a reação entre trietilamina a 1,25 mmol em tolueno a 1,8 mL à temperatura ambiente. Após isso, ocorre a adição de cloreto de metanosulfonil a 1,12 mmol, resultando na fase orgânica que contém o intermediário II.
Na segunda reação, temos a adição phidroxibenzaldeído a 1,06 mmol e carbonato de potássio 1,74 mmol, em 2 ml de tolueno ao 1 mmol do intermediário II. Resultando na fase orgânica contendo o intermediário III.
Na terceira reação, temos a adição de tiazolidina-2,4-diona 1,50 mmol a mistura do intermediário III em tolueno. E após isso foi adicionado pirrolidina 0,83 mmol que será a base promotora da reação. Após isso temos o produto bruto IV.
Estrutura Química e Propriedades Físico-Químicas
[editar | editar código-fonte]| Propriedade | Valor | Recurso |
|---|---|---|
| melting point | 193-194C | Al-Majed, A. et. al. |
| water solubility | Practically insoluble | FDA Label |
| pKa | 5.19 | Al-Majed, A. et. al. |
| Water Solubility | 0.00442 mg/mL | ALOGPS |
| logP | 3.17 | ALOGPS |
| logP | 3.33 | ChemAxon |
| logS | -4.9 | ALOGPS |
| pKa (Strongest Acidic) | 6.66 | ChemAxon |
| pKa (Strongest Basic) | 5.6 | ChemAxon |
| Physiological Charge | -1 | ChemAxon |
| Hydrogen Acceptor Count | 4 | ChemAxon |
| Hydrogen Donor Count | 1 | ChemAxon |
| Polar Surface Area | 68.29 Å2 | ChemAxon |
| Rotatable Bond Count | 7 | ChemAxon |
| Refractivity | 97.39 m3·mol-1 | ChemAxon |
| Polarizability | 37.91 Å3 | ChemAxon |
| Number of Rings | 3 | ChemAxon |
| Bioavailability | 1 | ChemAxon |
| Rule of Five | Yes | ChemAxon |
| Ghose Filter | Yes | ChemAxon |
| Veber's Rule | No | ChemAxon |
| MDDR-like Rule | Yes | ChemAxon |
Pesquisas Promissoras
[editar | editar código-fonte]Há uma pesquisa que sugere que a pioglitazona pode ser útil para tratar a depressão maior.[14]
Porque ela reduz a atividade das células gliais, também foi estudada em uma pequena clínica de tratamento em crianças com autismo, sob a hipótese auto-imune/inflamatória como causa do autismo.[15]
Referências
[editar | editar código-fonte]- ↑ «Safety Alerts for Human Medical Products - Pioglitazone-containing Medicines: Drug Safety Communication - Updated FDA Review, Increased Risk of Bladder Cancer»
- ↑ Predefinição:Citar livro
- ↑ «ACTOS (pioglitazone) Prescribing Information» (PDF)
- ↑ «A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis». The New England Journal of Medicine. 355. PMID 17135584. doi:10.1056/NEJMoa060326 !CS1 manut: número-autores (link)
- ↑ «ACTOS (pioglitazone hydrochloride) tablet»
- ↑ Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man. [S.l.: s.n.] 2008
- ↑ «FDA Drug Safety Communication: Updated drug labels for pioglitazone-containing medicines»
- ↑ «Pioglitazone and the Risk of Bladder Cancer: A Meta-Analysis». Diabetes Therapy. 8. PMC 5544610
. PMID 28623552. doi:10.1007/s13300-017-0273-4
- ↑ «Pioglitazone». Drugs. 60. PMID 10983737. doi:10.2165/00003495-200060020-00009
- ↑ «Pioglitazone: mechanism of action». International Journal of Clinical Practice. Supplement. PMID 11594239
- ↑ «Identification of a novel mitochondrial protein ("mitoNEET") cross-linked specifically by a thiazolidinedione photoprobe» (PDF). American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism. 286. PMID 14570702. doi:10.1152/ajpendo.00424.2003
- ↑ «MitoNEET is a uniquely folded 2Fe 2S outer mitochondrial membrane protein stabilized by pioglitazone». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 104. PMC 1963346. PMID 17766440. doi:10.1073/pnas.0707189104
- ↑ https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Pioglitazone-hydrochloride#section=Chemical-and-Physical-Properties
- ↑ «Pioglitazone could induce remission in major depression: a meta-analysis». Neuropsychiatric Disease and Treatment. 13. PMC 5182046. PMID 28031713. doi:10.2147/NDT.S121149
- ↑ «Pharmacotherapy to control behavioral symptoms in children with autism». Expert Opinion on Pharmacotherapy. 13. PMID 22550944. doi:10.1517/14656566.2012.674110
