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Etizolam

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Etizolam
Nome IUPAC
4-(2-Chlorophenyl)-2-ethyl-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine
Nomi alternativi
Etilaam, Etizest, Depas, Etizola, Sedekopan, Pasaden,
6-(o-clorofenil)-8-etil-1-metil-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e][1,4]diazepina
4-(o-clorofenil)-2-etil-9-metil-6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][1,4]diazepina
4-(2-clorofenil)-2-etil-9-metil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina
1-metil-6-o-clorofenil-8-etil-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]1,4-diazepina
Y-7131
AHR-3219
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC17H15ClN4S
Massa molecolare (u)342,85 g/mol
Numero CAS40054-69-1
Numero EINECS662-368-4
Codice ATCN05BA19
PubChem3307
DrugBankDBDB09166
SMILES
CCC1=CC2=C(S1)N3C(=NN=C3CN=C2C4=CC=CC=C4Cl)C
Proprietà chimico-fisiche
Costante di dissociazione acida (pKa) a {{{Ka_temperatura}}} K2,76
Coefficiente di ripartizione 1-ottanolo/acqua2.6
Temperatura di fusione147° - 148° [1]
Dati farmacologici
Categoria farmacoterapeuticaansiolitico
sedativo-ipnotico
anticonvulsivante
miorilassante
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità93%
MetabolismoEpatico
Emivita3-4 ore
Escrezionerenale
Proprietà tossicologiche
DL50 (mg/kg)LD50 orale (topo) = 4.300 mg/kg

LD50 intraperitoneale (topo) = 800 mg/kg
LD50 sottocutanea (topo, ratto) = > 5000 mg/kg
LD50 orale (ratto) = 3.550 mg/kg
LD50 intraperitoneale (ratto) = 850 mg/kg

Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
tossico a lungo termine irritante
Frasi H315 - 319 - 360
Consigli PP264 - P264+P265 - P280 - P302+P352 - P305+P351+P338 - P321 - P332+P317 - P337+P317 - P362+P364
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L'etizolam è un composto chimico appartenente alla classe delle benzodiazepine, più precisamente si tratta di una tienotriazolodiazepina. La formula {formula composto} è e a temperatura ambiente si presenta come un solido cristallino di colore bianco inodore.[2][3]

Storia

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Il farmaco venne introdotto in Giappone nel 1983 per il trattamento di condizioni neurologiche come l'ansia e i disturbi del sonno. Negli Stati Uniti il farmaco è incluso nell'elenco delle sostanze controllate e non è autorizzato per uso clinico dato l'alto potenziale di sviluppare dipendenza al composto. In India, Giappone ed Italia è un farmaco sottoposto a prescrizione medica. Negli ultimi anni sta aumentando l'abuso di questo farmaco che ha portato alla sua classificazione come sostanza psicoattiva essendo stata identificata in diversi campioni tossicologici, in campioni sequestrati e in un numero sempre maggiore di casi di guida sotto l'effetto di droghe.[4]

Il farmaco venne valutato per la prima volta dall'Expert Committee on Drug Dependence (ECDD) nel 1989.[5] La commissione valutò il rischio che la sostanza venisse abusata come moderato e la sua utilità terapeutica come moderata-elevata. Lo stessa valutazione venne fatta nel 1990..[5]

Il rapporto dell'Ufficio delle Nazioni Unite per il controllo della droga e la prevenzione del crimine (UNODC) 2019-2020 mette in evidenza l'abuso di questa sostanza in diversi Paesi, tra cui: Svizzera, Svezia, Canada ed Australia. I Centers for Disease Control and Prevention hanno rilasciato uno studio intitolato "The Fentalog Study" che utilizza i dati raccolti da 10 ospedali di zone geografiche diverse in 9 Stati americani diversi che evidenzia come a marzo 2023, nei 733 campioni analizzati tra febbraio 2020 e dicembre 2022, il 9% dei campioni di sangue analizzati per sospette overdose da oppioidi risultasse positivo alle benzodiazepine illecite, di cui il 22% dovute all'etizolam.[4]

Nel 2020 è stata inclusa nell'elenco delle sostanze controllate secondo la Convenzione del 1971 sulle sostanze psicotrope.[4]

Struttura e caratteristiche fisiche

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L'etiozolam è un composto organico, una tienodiazepina, chimicamente legato alla classe delle benzodiazepine. La molecola presenta un anello tiofenico fuso ad un anello dell'1,4-diazepina a sette elementi e a un anello di triazolo. In posizione 4 troviamo un anello di 2-clorofenolo, mentre in posizione 2 nell'anello della tienodiazepina è presente un gruppo etilico.[4] Non presenta stereoisomeri.[3]

La sostanza presenta le seguenti caratteristiche:[2]

Sintesi

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La sintesi dei derivati delle tienotriazolodiazepine, come l'etizolam, è complessa o inizia da un precursore complesso come il tienodiazepin-2-one. Pertanto il composto può essere prodotto solamente in laboratori ben equipaggiati. Sono stati descritti diversi metodi di sintesi del composto in altrettanti brevetti.[3]

Un metodo prevede la sostituzione del gruppo chetonico dal tienodiazepin-2-one con un gruppo idrazinico o acilidrazinico. Segue la condensazione del composto idrazinico con un orto-estere, un'anidride carbossilica o un acido alogenidrico carbossilico. La condensazione può essere sostituita da ciclizzazione del composto acilidrazinico per ottenere la corrispettiva tienotriazolodiazepina.[6]

Un metodo ulteriore coinvolge la ciclizzazione di R=N-NH-CO-CH3 in toluene, dove R è la tienodiazepina, con l'acido solfonico del p-toluene come catalizzatore, per ottenere la corrispettiva tienotriazolodiazepina.[7]

Piccoli cristalli incolore possono essere ottenuti dall'acetato di etile.[8]

Reattività e caratteristiche chimiche

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L'etizolam è una base debole[9] praticamente insolubile in acqua e n-esano, moderatamente solubile in acetone ed etanolo, ovvero solubile in metanolo e cloroformio.[8][10] Il composto può essere identificato in polveri e compresse mediante spettroscopia UV, metodi colorimetrici e cromatografia liquida.[11][12][13] Per l'identificazione e quantificazione del composto in fluidi biologici sono disponibili diversi metodi gas cromatografici e di cromatografia liquida che sfruttano la spettroscopia UV o la spettrometria di massa come metodo di rilevamento.[14][15][16]

Spettri analitici

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Sono disponibili diversi spettri analitici del composto:

  • spettro GC-MS: 6 picchi a 342, 344, 343, 345, 341 e 346 m/z[17]
  • spettro LC-MS: 5 picchi a 343, 345, 344, 346 e 228[18]
  • spettro FTIR e ATR-IR: picco principale a 760 cm−1[19][20]
  • spettro Raman: picco principale a 1495 cm−1[21]
  • spettro UV in HCl 1M: 2 picchi a 252 nm e 293 nm[11]

Farmacologia e tossicologia

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L'etizolam è un depressore del sistema nervoso centrale con effetti ansiolitici, anticonvulsivanti, sedativi-ipnotici e miorilassanti. Viene commercializzato come polvere o compresse in concentrazioni pari a 0,25 mg, 0,5 mg e 1 mg .[4]

Farmacocinetica

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Studi a singola somministrazione sugli esseri umani evidenziano come il composto venga ben assorbito rapidamente dall'intestino (93%)[22] raggiungendo la massima concentrazione plasmatica dopo 0,5 - 2 ore ed un'emivita media di eliminazione pari a 3,4 ore.[4]

Il metabolismo dell'etizolam è esteso e coinvolge reazioni d'idrossilazione e coniugazione. La via metabolica comprende il citocromo CYP3A4, il citocromo CYP2C18 e il citocromo CYP2C19.[22] Il principale metabolita, l'α-idrossietizolam, si forma attraverso la 1'-idrossilazione e mantiene un'attività farmacologica comparabile al composto originale, evidenziando come possa contribuire agli effetti clinici del farmaco.[22]

Studi sui ratti evidenziano che il composto viene eliminato mediante le urine (30%) e le feci (70%), mentre nei topi abbiamo un 40% nelle urine e un 60% con le feci. Il volume di distribuzione apparente è pari a 0.9 ± 0.2 L/kg a seguito di una singola somministrazione orale.[22] L'α-idrossietizolam ha un'emivita più lunga del composto originale (8,2 ore).[2]

Farmacodinamica

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Il composto agisce sui recettori delle benzodiazepine come antagonista del recettore GABA A aumentando la trasmissione GABAnergica attraverso il sistema nervoso centrale. Agisce come antagonista del recettore del fattore di attivazione delle piastrine (PAF) e attenua la recidiva dell'ematoma subdurale cronico dopo interventi di neurochirurgia. È stato inoltre dimostrato che inibisce la broncocostrizione e l'ipotensione indotte da PAF.[2]

Effetti del composto e usi clinici

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Il composto viene utilizzato nel trattamento dei disturbi d'ansia associati alla depressione, attacchi di panico e insonnia.[4]

Studi sull'uomo

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Studi clinici dimostrano che, a differenza del diazepam, il composto ha alcuni effetti neurofarmacologici simili a quelli dell'imipramina ed effetti sul comportamento. Studi suggeriscono che il composto sia approssimativamente 10 volte più potente del diazepam nel causare effetti ipnotici.[4]

Studi sugli animali

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Esperimenti condotti sugli animali dimostrano che gli effetti dell'etizolam sono 6-10 superiori a quelli del diazepam. Nelle scimmie il composto ha effetto di rinforzo e produce gli stessi effetti del pentobarbital. Inoltre studi sulla dipendenza fisica sostituisce il barbital e produce sintomi da astinenza tipici dei farmaci sedativo-ipnotici.[4]

Tossicologia

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Sono pochi i casi di overdose da etizolam.[3] Studi sui topi dimostrano che dopo somministrazione orale il composto non ha effetti significativi sulla fertilità, la mortalità e lo sviluppo embrionale, tuttavia se somministrato tra il 17simo e il 21simo giorno di gestazione può inibire l'aumento di peso e i movimenti spontanei del feto senza effetti significativi sulla durata della gravidanza e il parto.[23][24]

Effetti teratogeni nei topi sono presenti a dosi di somministrazione pari a 500 mg/kg al giorno.[25] La massima dose sicura di etizolam in topi, ratti e conigli gravidi è pari a 50, 25, e 0.25 mg/kg al giorno rispettivamente. Non sono disponibili dati sulla carcinogenità e genotossicità del composto.[26]

Controindicazioni ed effetti collaterali

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I principali effetti collaterali sono simili a quelle delle benzodiazepine classiche e includono: sonnolenza, sedazione, debolezza muscolare e incoordinazione, svenimento, cefalea, confusione, depressione,biascicamento, disturbi visivi, cambiamenti nella libido e tremori.[4] In pazienti, per lo più donne, che utilizzano l'etilozam per un periodo compreso tra un mese e l'anno, si verificano occasionalmente casi di blefarospasmo.[27] È stato riportato il caso di una donna di 78 anni che ha sviluppato eritema anulare centrifugo a seguito dell'assunzione di una dose giornaliera di 3 mg per tre mesi,[28] e alcuni casi di morte in cui il farmaco è stato uno dei fattori o causa principale.[3]

Interazioni

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Un inibitore specifico del citocromo P450 è in grado di aumentare l'area under the curve (AUC) e l'emivita dell'etizolam.[29] La carbamazepina, aumentando l'attività del citocromo P450, è in grado di ridurre la Cmax, l'AUC e l'emivita dell'etizolam.[30]

Note

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  1. ^ World Health Organization: Etizolam (INN) Pre-Review Report
  2. ^ a b c d (EN) PubChem, Etizolam, su pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. URL consultato il 18 giugno 2024.
  3. ^ a b c d e Expert Committee on Drug Dependence, Etizolam (INN) Pre-Review Report (PDF), Ginevra, World Health Organization, 16-20 novembre 2015. URL consultato il 19 giugno 2024.
  4. ^ a b c d e f g h i j (EN) Drug Enforcement Administration - Diversion Control Division - Drug & Chemical Evaluation Section, Etizolam (PDF), agosto 2023. URL consultato il 18 giugno 2024.
  5. ^ a b WHO Expert Committee on Drug Dependence: Twenty-eighth report., su PsycEXTRA Dataset, 1993. URL consultato il 19 giugno 2024.
  6. ^ T. TAHARA, K. ARAKI e M. SHIROKI, ChemInform Abstract: SYNTHESES AND STRUCTURE‐ACTIVITY RELATIONSHIPS OF 6‐ARYL‐4H‐S‐TRIAZOLO(3,4‐C)THIENO(2,3‐E)(1,4)DIAZEPINES, in Chemischer Informationsdienst, vol. 9, n. 44, 31 ottobre 1978, DOI:10.1002/chin.197844214. URL consultato il 19 giugno 2024.
  7. ^ (EN) Anil M. Naik, Shrikant D. Sawant e Girish A. Kavishwar, Process for preparation of triazol-benzodiazepine derivatives, US8106189B2, 31 gennaio 2012. URL consultato il 19 giugno 2024.
  8. ^ a b Nobuhiro Marubayashi, Isao Fujii e Noriaki Hirayama, Crystal Structure of 6-(o-Chlorophenyl)-8-ethyl-1-methyl-4H-s-triazolo[3,4-c]thieno[2,3-e][1,4]diazepine (Etizolam), in Analytical Sciences, vol. 15, n. 4, 1999-04, pp. 407–408, DOI:10.2116/analsci.15.407. URL consultato il 19 giugno 2024.
  9. ^ NOBUO INOTSUME e MASAHIRO NAKANO, Reversible ring-opening reactions of triazolobenzo- and triazolothienodiazepines in acidic media at around body temperature., in Chemical and Pharmaceutical Bulletin, vol. 28, n. 8, 1980, pp. 2536–2540, DOI:10.1248/cpb.28.2536. URL consultato il 19 giugno 2024.
  10. ^ Michio Nakanishi, Tatsumi Tsumaaari e Shiaetoshi Shuto, Pharmacological profile of 6-o-chloropkfnyl-8-ethyl-1-methyl-4H-s-triazolo[3,2-c]thieno[2,3-e] [1,4]diazepine (Y-7131), in Japanese Journal of Pharmacology, vol. 24, 1974, pp. 113, DOI:10.1016/s0021-5198(19)32320-0. URL consultato il 19 giugno 2024.
  11. ^ a b Sakhreliya BD, Trivedi PT, Modi DK., Development and validation of spectrophotometric methods for simultaneous estimation of escitalopram oxalate and etizolam in their combined tablet dosage form, in J Pharm Sci Biosci Res., vol. 2, (15), 2012, pp. 195-200.
  12. ^ Suryakant D Bhosale e Sadhana J Rajput, RP-HPLC Method for Simultaneous Determination of Butenafine Hydrochloride and Betamethasone Dipropionate in a Cream Formulation, in Journal of AOAC INTERNATIONAL, vol. 94, n. 1, 1º gennaio 2011, pp. 106–109, DOI:10.1093/jaoac/94.1.106. URL consultato il 19 giugno 2024.
  13. ^ Prasenjit Mondal, A. Rama Narsimha Reddy e Gadapa Swarnamanju, Novel extractive colorimetric and UV spectrophotometric estimation of etizolam in bulk and tablet by forming ion association complex with methyl orange and bromocresol green, in Toxicological & Environmental Chemistry, vol. 97, n. 5, 28 maggio 2015, pp. 515–525, DOI:10.1080/02772248.2015.1054608. URL consultato il 19 giugno 2024.
  14. ^ C. Fracasso, S. Confalonieri e S. Garattini, Single and multiple dose pharmacokinetics of etizolam in healthy subjects, in European Journal of Clinical Pharmacology, vol. 40, n. 2, 1991-02, pp. 181–185, DOI:10.1007/bf00280074. URL consultato il 19 giugno 2024.
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  16. ^ Einosuke Tanaka, Masaru Terada e Shogo Misawa, Simultaneous determination of twelve benzodiazepines in human serum using a new reversed-phase chromatographic column on a 2-μm porous microspherical silica gel, in Journal of Chromatography B: Biomedical Sciences and Applications, vol. 682, n. 1, 1996-06, pp. 173–178, DOI:10.1016/0378-4347(96)00121-1. URL consultato il 19 giugno 2024.
  17. ^ Etizolam GC-MS spectra, su spectrabase.com.
  18. ^ Etizolam LC-MS spectra, su massbank.eu.
  19. ^ Etizolam FTIR spectra, su spectrabase.com.
  20. ^ Etizolam ATR-IR spectra, su spectrabase.com.
  21. ^ Etizolam Raman spectra, su spectrabase.com.
  22. ^ a b c d (EN) Etizolam, su go.drugbank.com. URL consultato il 18 giugno 2024.
  23. ^ Soichiro Sekiya et al., 血圧, 心拍数変化とベクトル心電図変化の対応に対するEtizolamの効果 関谷 宗一郎, 堤 健, 東 祐圭, 長田 洋文, in Rinsho yakuri/Japanese Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, vol. 17, n. 1, 1986, pp. 243–244, DOI:10.3999/jscpt.17.243. URL consultato il 19 giugno 2024.
  24. ^ Derya Yüksel Koçak e Handan Özcan, Postnatal maternal attachment: a retrospective study, in Perinatal Journal, vol. 26, n. 2, 1º agosto 2018, pp. 78–86, DOI:10.2399/prn.18.0262005. URL consultato il 19 giugno 2024.
  25. ^ K. S. Khera, Ethylenethiourea: Teratogenicity study in rats and rabbits, in Teratology, vol. 7, n. 3, 1973-06, pp. 243–252, DOI:10.1002/tera.1420070305. URL consultato il 19 giugno 2024.
  26. ^ Giovanni Brambilla, Roberto Carrozzino e Antonietta Martelli, Genotoxicity and carcinogenicity studies of benzodiazepines, in Pharmacological Research, vol. 56, n. 6, 2007-12, pp. 443–458, DOI:10.1016/j.phrs.2007.08.006. URL consultato il 19 giugno 2024.
  27. ^ M Wakakura, Etizolam and benzodiazepine induced blepharospasm, in Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, vol. 75, n. 3, 1º marzo 2004, pp. 506–a-507, DOI:10.1136/jnnp.2003.019869. URL consultato il 19 giugno 2024.
  28. ^ K. Kuroda, H. Yabunami e Y. Hisanaga, Etizolam-induced superficial erythema annulare centrifugum, in Clinical and Experimental Dermatology, vol. 27, n. 1, 2002-01, pp. 34–36, DOI:10.1046/j.0307-6938.2001.00943.x. URL consultato il 19 giugno 2024.
  29. ^ K. Araki, N. Yasui-Furukori e T. Fukasawa, Inhibition of the metabolism of etizolam by itraconazole in humans: evidence for the involvement of CYP3A4 in etizolam metabolism, in European Journal of Clinical Pharmacology, vol. 60, n. 6, 1º luglio 2004, DOI:10.1007/s00228-004-0789-1. URL consultato il 19 giugno 2024.
  30. ^ S. Kondo, T. Fukasawa e N. Yasui-Furukori, Induction of the metabolism of etizolam by carbamazepine in humans, in European Journal of Clinical Pharmacology, vol. 61, n. 3, 18 marzo 2005, pp. 185–188, DOI:10.1007/s00228-005-0904-y. URL consultato il 19 giugno 2024.

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