Den med NHL-mått lille spelaren har inför säsongen 2011–12 spelat tio säsonger med Tampa Bay Lightning och innan dess en för Calgary Flames. Som amatör spelade han med University of Vermont Catamounts där han var NCAA-stjärna. Trots sina framgångar med Catamounts blev han aldrig draftad och kom som free agent till Calgary 1998. Under den senare delen av säsongen 1997–98 spelade han, under sitt kontrakt med Calgary, med Cleveland Lumberjacks. Han nådde höga placeringar i poängligan med Saint John Flames i AHL. När Craig Button blev General Manager för Calgary Flames släppte han St. Louis som skrev kontrakt med Tampa Bay Lightning.
Säsongen 2001–02 höll St. Louis på att etablera sig i NHL men bröt benet och spelade endast 53 av 82 matcher. Istället vann han NHL:s poängliga säsongen 2003–04 med sina 38 mål och 56 assists för 94 poäng på 82 matcher. Han avgjorde även den sjätte finalmatchen i Stanley Cup mot Calgary Flames med ett mål på övertid. Tampa Bay vann senare även den sjunde och avgörande matchen och vann därmed Stanley Cup. St. Louis fick motta både Hart Memorial Trophy och Lester B. Pearson Award som ligans mest värdefulla spelare framröstad av Professional Hockey Writers Association samt spelarna själva. St. Louis blev därmed den åttonde spelaren i NHL:s historia och den första sedan Wayne Gretzky säsongen 1986–87 att vinna Art Ross Trophy, Stanley Cup och Hart Memorial Trophy under samma säsong.